糖尿病腎病的機制與治療研究綜述

鮑玉昆 徐勤

【摘要】近年來，糖尿病（diabetes mellitus， DM）的發病率明顯上升，已經成為腫瘤和心腦血管疾病之外對人們健康產生嚴重威脅的一大慢性非傳染疾病。作為糖尿病嚴重并發癥的糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN），是引起終末期腎衰竭（End stage renal disease，ESRD）的主要原因。雖然關于DN的研究很多，但其發病機制尚不清楚，因此探討其發病機制以及治療方法具有重要的意義。本文就糖尿病腎病的發病機制以及治療方法的最新研究進展進行了綜述，以期能夠為DN的治療提供參考依據。

【關鍵詞】糖尿病腎病;發病機制;臨床治療

基金項目：2020年廣西科技廳重點研發計劃（2019AB27049）

據報道，截止到2019年，全世界約有4.63億人患有糖尿病。糖尿病腎病是由糖尿病引起的一種嚴重的微血管并發癥，是一種常見的代謝性、循環性的全身系統疾病，如不及時治療，最終會導致終末期腎病，腎衰竭，對腎臟造成不可逆的損傷，最終形成糖尿病腎病，其發病率和危害僅次于腎小球腎炎。DN的發病機制復雜，經過多年的臨床研究，現在普遍認為DN的形成是由于糖脂代謝異常，蛋白激酶C的激活，氧化應激反應，炎癥反應等幾個途徑。因此，探討DN的發病機理和尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領域的熱點方向，該文僅對糖尿病腎病的發病機理和臨床治療進展進行綜述，以期指導臨床用藥。

1.糖尿病腎病的發病機制

1.1糖代謝異常

1.1.1糖基化終末產物產生

糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的出現是由于糖尿病患者胰島素分泌不足導致的血液中血糖濃度一直維持較高水平導致葡萄糖與血液中的蛋白等大分子物質的游離氨基與葡萄糖等還原糖的醛基發生的縮合、重排等復雜的化學反應，最終形成的穩定化合物-AGEs。在糖尿病過程中AGEs誘導的腎損傷與血糖水平無關，這表明控制糖尿病患者的高血糖幾乎不能阻止AGEs誘導的腎結構和功能損傷。糖尿病腎臟的免疫組化研究顯示，在所有腎小球結構中都存在AGEs，包括腎小球、腎小管、血管和腎間質。

1.1.2醛糖還原酶激活

醛糖還原酶抑制劑的生成速率和機體的血糖濃度存在著明顯的關聯;人身體中的醛糖還原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇通路的開關，在正常的生理條件下，AR與葡萄糖結合率很低，多元醇通路處于關閉狀態。而糖尿病患者長期高血糖狀態可以激活AR，造成體內山梨醇的增多，引起細胞內肌醇濃度下降，使機體的氧化能力增提，干擾細胞正常的代謝。

1.2腎血流動力改變

1.2.1腎小球過濾增加

在糖尿病的早期階段，腎小球高濾過就可能在患者的機體中出現，有資料顯示，在早期糖尿病患者中，有10%～17%的患者存在腎小球濾過率增加的情況。通過應用微穿刺技術，對大量不同類型的糖尿病腎病模型開展穿刺，探究腎內血流動力學改變情況，最終結果顯示導致糖尿病腎病患者腎小球濾過率得以增加的主要原因為腎內血管阻力，從而使得單個腎單位血漿流量得以增加所致。

1.2.2蛋白激酶C（PKC）激活

蛋白激酶C是體內一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體的細胞、組織和器官中，參與細胞增值、分化、信號傳遞等。糖尿病患者的持續高血糖使組織細胞中的二酯酰甘油（DAG）增加，使蛋白激酶C被激活，血管擴張，腎臟血流增加，腎小球通透性增高，導致早期DN。

1.3氧化應激

眾多證據表明，糖尿病微血管等并發癥的常見原因為機體氧化應激反應增強所致。氧化應激引起活性分子如活性氧族（reactive oxygen species，ROS）生成過多，使過氧化亞硝酸鹽的合成不斷增加，影響機體的正常清除能力，加快損傷線粒體DNA，從而使糖尿病微血管并發癥加重。ROS激活同時參與糖尿病微血管病發展的信號傳導途徑，并促進炎癥因子、促炎癥因子及黏附因子的基因表達，加速腎損。

1.4炎癥反應

DN的發病因素主要為慢性炎性反應的生成及免疫反應的激活。炎癥病變的發生，致炎因子的不斷增加，將加重慢性炎癥的進展。目前研究發現與DN相關的炎癥因子有白介素類、趨化因子、腫瘤壞死因子α等。而白細胞介素6會影響腎小球基底膜的增厚，腫瘤壞死因子α使腎小球上皮細胞及系膜細胞的損傷加重，加速其過氧化物的產生，從而使腎小球毛細血管壁屏障功能受到影響。在體內調節系統中，炎癥的產生與信號轉導元件中起主要調節作用的基因密不可分，增加腎小球濾過率，從而參與DN炎癥進程。

2.糖尿病腎病的治療方法

2.1改善糖代謝

2.1.1抑制AGEs產生與作用

對糖尿病腎病患者而言，糖基化終末產物（AGEs）在體內的產生與增多是其糖代謝問題的主要原因，因此針對AGEs的產生路徑與作用路徑進行抑制，是目前改善糖尿病腎病糖代謝異常的主要研究方向。DN患者AGEs的產生主要與體內血糖濃度有關，Wu[11]研究了熊果酸（UA）和依那普利嗪（EM）聯用對DN的治療效果，UA和EM聯合使用，可以有效地降低血糖，減少AGEs的產生，并且抑制TGF-β1/SMAD/MAPK信號通路，進而達到減輕糖尿病腎病患者的炎癥、氧化應激和腎纖維化的發展，同時，UA可以減少尿路感染的副作用，減輕DN引起的腎臟損害。

2.2降低細胞膜PKC活性

在糖尿病患者中，高糖促進了PKC/NF-κB通路的激活，導致過量的葡萄糖會引發氧化應激，這也會導致糖尿病患者PKC的高表達，進而引發DN。Dusabimana 等觀察腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）治療對糖尿病大鼠腎臟的保護作用的研究中，提示可能通過增加糖尿病大鼠腎組織中AMPK活性，抑制mTOR信號通路，緩解基質沉積，對糖尿病大鼠腎臟起保護作用。

2.3增強抗氧化因子的表達

AGE受體（RAGE）與其配體的結合會引起腎臟中的氧化應激。然而，RAGE的激活引起了不同的細胞內信號通路的激活。在DN中，AGEs/RAGE相互作用誘導氧化應激反應發生，從而迫使相關的糖尿病并發癥發生。在AGEs的代謝酶中，乙二醛酶1酶（GLO1）是乙二醛酶解毒系統的主要成分，GLO1的表達可減弱糖尿病大鼠中高糖素誘導的AGEs形成和氧化應激，并改善蛋白尿。GLO1是抗DN氧化應激的主要保護因子。Eisa 通過研究發現異硫氰酸苯乙酯（PEITC）可降低糖尿病大鼠腎臟中的AGE/RAGE水平。同時，腎臟GLO1表達增加，這意味著PEITC可以通過增強GLO1，進而抑制AGE/RAGE通路，來減緩DN的進展。

2.4抑制炎癥反應信號通路

在DN的進展過程中，持續出現腎炎癥和纖維化，最終會導致腎出現不可逆損傷。在這個過程中，多種信號通路參與了DN患者腎臟炎癥病理過程。其中，TGF-β1介導的Smad信號通路是導致糖尿病腎病的一個具有代表性的信號通路。TGF-β1在各種腎臟駐留細胞中大量表達，并膨脹炎癥細胞以調節許多信號通路，包括Smad依賴和Smad非依賴的信號。Smad3敲除小鼠或Smad3抑制劑可減輕糖尿病小鼠的腎纖維化和炎癥，所以抑制TGF-β1/Smad3信號通路是減少糖尿病腎病患者腎臟炎癥和模糊的關鍵治療方法。Wu[17]提出補陽還五湯可通過抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信號通路，恢復腎Smad7的表達，從而減輕STZ誘導的糖尿病腎小鼠的炎癥。

3.結語

DN是糖尿病主要的并發癥之一，糖脂代謝異常，氧化應激，炎癥，學流動異常都可導致DN的發生。DN雖然不能被完全治愈，但是目前涌現越來越多針對DN的新藥，為糖尿病腎病患者展現出了良好的前景。希望以后可以針對DN的發病機制，尋找更多、更有效的靶向藥物，使DN患者徹底的康復。

參考文獻

[1]張秀麗，張艷，王學清.彩色多普勒超聲評估厄貝沙坦對糖尿病腎病大鼠腎臟血流動力的影響[J].中國實驗診斷學，2016，20（04）：533-536.

[2]李雪瑩，何春承，邱偉，黎明，許祿華，林豐夏，趙貝貝.芪黃藥對改善糖尿病腎病大鼠腎間質纖維化的作用及機制探討[J].中醫藥導報，2021，27（11）：18-24.

[3]王寒，龔保源，張學團，馮妲.丹參多酚酸鹽輔助治療糖尿病腎病效果及對患者炎性因子水平和血清氧化應激指標的影響[J].中國衛生工程學，2021，20（06）：1027-1028+1031.

[4]張秀麗，張艷，王學清.彩色多普勒超聲評估厄貝沙坦對糖尿病腎病大鼠腎臟血流動力的影響[J].中國實驗診斷學，2016，20（04）：533-536.

[5]汪四海，方朝暉，倪英群，趙進東，熊國慧，方舟，張竣瑋，畢正.丹蛭降糖膠囊對糖尿病腎病大鼠腎臟TGF-β1/Smad3信號通路和AGEs/RAGE水平的影響[J].中華中醫藥雜志，2021，36（04）：2019-2024.

[6]高子涵，李瑞芳，呂行直，解麗然，黃伸伸，王建剛.山藥多糖對糖尿病腎病小鼠腎功能和醛糖還原酶通路的影響[J].中藥材，2019，42（03）：643-646.

[7]傅錚，朱麗秀，林奉森.糖尿病視網膜病變與腎小球率過濾、尿微量白蛋白/肌酐的相關性[J].糖尿病新世界，2017，20（04）：178-179+189.

[8]王晶晶，陳江華.DAG/PKC信號通路和糖尿病腎病[J].國際泌尿系統雜志，2006（06）：851-854.

[9]蒙向欣，李輝遠，李娟，周艷利.基于SIRT1/p53/Drp1軸探討加味芪黃飲減輕糖尿病腎病線粒體損傷及胰島素抵抗的機制[J/OL].中華中醫藥學刊：1-13[2022-01-10].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/21.1546.R.20211231.1636.076.html.

[10]印紅愛，吳開辟.健脾益氣解毒活血法對糖尿病腎病微量白蛋白及相關炎癥因子的影響[J].內蒙古中醫藥，2021，40（11）：54-56.

[11] Wu， X.， et al.， The combination of ursolic acid and empagliflozin relieves diabetic nephropathy by reducing inflammation， oxidative stress and renal fibrosis. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie， 2021. 144： p. 112267.

[12] Dusabimana， T.， et al.， Geniposide Improves Diabetic Nephropathy by Enhancing ULK1-Mediated Autophagy and Reducing Oxidative Stress through AMPK Activation. International journal of molecular sciences， 2021. 22（4）.

[13] Eisa， N.， et al.， Phenethyl isothiocyanate attenuates diabetic nephropathy via modulation of glycative/oxidative/inflammatory signaling in diabetic rats. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie， 2021： p. 111666.

[14] Wu， W.， et al.， Buyang Huanwu Decoction protects against STZ-induced diabetic nephropathy by inhibiting TGF-β/Smad3 signaling-mediated renal fibrosis and inflammation. Chinese medicine， 2021. 16（1）： p. 118.

作者簡介：鮑玉昆：1996.01.30，男，漢族，寧夏中衛，碩士研究生，糖尿病腎病