從腸道微生態探析潰瘍性結腸炎從濕熱論治

劉源福，張小元

（1.甘肅中醫藥大學中醫臨床學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性消化道炎癥。患者出現反復或持續性腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重等臨床表現,該病病程較長，頑固不愈，給患者帶來極大的痛苦。近年來，UC 的發病率呈明顯快速上升趨勢。其病因和發病機制尚不完全明確，過往研究認為UC 的發病可能與感染、免疫、精神、遺傳和過敏等因素相關聯。而近些年研究表明，腸道菌群失衡與UC 發病高度相關[1]。

UC 屬中醫學“痢疾”“泄瀉”和“便血”等疾病的范疇。中醫又將該病分為大腸濕熱、熱毒熾盛、脾虛濕蘊、寒熱錯雜、肝郁脾虛、脾腎陽虛、陰血虧虛等7個證型，其中大腸濕熱型是UC 活動期最主要的癥型[2]。中醫藥通過調節腸道微生態治療UC 是近年來眾多學者研究的方向。為了更好地掌握腸道微生態與大腸濕熱型UC 中醫治療的相關性，本文對近年來研究進行整理分析，現論述如下。

1 腸道微生態與UC 的關系

人體腸道中生長的細菌數量龐大、種類繁多，維持腸道微生態的平衡對人體健康至關重要。根據細菌對人體的影響，可將其大致分為有益菌、中性菌和有害菌三種類型。有益菌又被稱為益生菌，大多為專性厭氧菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，主要作用為參與機體代謝、維持腸道微生態平衡、調節腸道免疫和增強腸道屏障等；中性菌主要有腸桿菌、腸球菌等，該細菌被稱為條件致病菌，正常情況下與有益菌協同工作抵御病原體入侵，而一旦增殖失控，則會引發多種疾病，危害宿主健康；有害菌多為外源性病原菌，其大量增殖是腸道疾病發生發展的重要因素。

菌群在腸道中可以形成一種重要的生物性屏障，抵抗外來致病菌的入侵，維護腸道的生態平衡[3]，并參與宿主營養代謝、免疫激活等生命活動。宿主與微生物共生關系的破壞是UC 發生發展的關鍵步驟。正常情況下，腸道中的有益菌會通過免疫作用來抑制致病菌[4]。大量研究表明腸道菌群在UC 患者中出現嚴重失衡，主要體現在有益菌的減少，而致病菌則大量增多。有益菌的抑制能力減弱后，來自致病菌分泌的腸毒素會刺激腸道上皮細胞,使腸道黏膜屏障遭到破壞，且腸道上皮細胞能量的代謝也會受到正常菌群數量改變的影響,使腸道上皮細胞遭受損傷,誘發腸道炎性反應[5]。褚源等[6]采用16S rRNA 熒光定量PCR 法對35 例UC 患者直腸黏膜標本進行菌群分析，發現UC 活動期的雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬含量與健康對照組比較都明顯減少,大腸桿菌明顯增加，腸球菌屬含量則無明顯變化。張婷等[7]采用梯度稀釋法對113例UC 患者的糞便菌群進行定量培養，與健康對照組比較后,發現UC 患者糞便中酵母菌和腸球菌等條件致病菌數量顯著增高。

2 腸道微生態與濕熱的關系

薛生白《濕熱病篇》記載：“濕飲停聚，客邪再至，內外相引，發為濕熱。”大腸濕熱證是指濕熱穢濁之氣蘊結于大腸，使傳導功能失常所表現的證候。多由感受外感濕熱之邪或過食肥甘厚膩飲食不節所致，環境因素是外因，飲食因素是內因。

腸道微生態與中醫證候的聯系是當前眾多學者研究的重點。王菁等[8]人工模擬環境控制濕度，根據飼養適度不同將大鼠分為三組，檢測大鼠各腸段菌群，發現高濕組結腸和空腸中大腸桿菌菌落數顯著升高，結腸中雙歧桿菌菌落數顯著升高，低濕組空腸乳酸桿菌顯著增多，結腸、回腸及空腸的雙歧桿菌均顯著增多。研究發現，腸道中不同菌群對營養物質有著不一致的偏好，有益菌偏好植物蛋白與糖類，而致病菌則偏好高動物蛋白和高脂肪類[9]。劉雪姬等[10]為探究高脂肪飲食對健康小鼠腸道微生態的影響，用高脂飲食飼養小鼠，結果表明小鼠腸道中腸桿菌數量明顯上升，而腸球菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌的數量顯著降低。王婷等[11]在高溫高濕的人工氣候箱中飼養小鼠以模擬外來濕熱之邪，并使用花生油脂加米酒灌胃的方法模擬肥甘厚味以產生的內濕因素。以此建立溫病濕熱證小鼠模型后，檢測腸道主要菌群相對含量，發現腸球菌屬、腸桿菌屬、梭菌屬等條件致病菌出現不同程度的增加，其中腸桿菌屬增加最為明顯，而乳桿菌屬和雙歧桿菌屬在含量表達上出現差異則受到濕熱發病機制的影響。

3 濕熱是UC 發病的主要病機

UC 屬于現代醫學疾病概念，中醫沒有與之完全對應的疾病。根據其反復或持續性腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重等臨床癥狀,該病在中醫古代典籍中散見于“痢疾”“下利”“滯下”“久痢”“腸澼”“便血”“赤沃”“泄瀉”“大腸泄”“大瘕泄”等諸多疾病中[12]。病因可以分為外感和內傷兩部分，外感主要是外感六淫或時邪疫毒，而內傷則包括了飲食不節、七情內傷和脾胃虛弱。劉完素《素問玄機原病式》記載：“諸瀉痢皆屬于濕,濕熱甚于腸胃之內,而腸胃怫郁，以致氣液不得宣通而成。”朱丹溪《丹溪心法》指出：“赤痢乃自小腸來，白痢乃自大腸來，皆濕熱為本。”大腸濕熱證是UC 最重要的證型，其病因病機較為復雜，外感濕熱之邪，或因飲食不節，脾胃受損；或七情內傷，情志不調，損傷脾氣。日久使脾胃虛弱，運化失司，故水聚而成濕，濕郁化熱，濕熱交蒸，濕熱與腸道氣血相搏，致使腸道傳導失司，氣血凝滯，氣血邪毒壅滯于腸道間，損傷脂膜血絡，最終血敗肉腐化為膿血，則下痢赤白，導致發病[13]。

國醫大師田德祿認為UC 脾虛為本，濕熱為標。脾虛既為本病之根本,又可貫穿疾病發生發展之始終[14]。而濕熱之邪,或可見于發病之初，或因熱化而所得,均與脾虛有著密切的關聯。二者不但存在先后，又可相互影響,互為因果,貫穿疾病的同時，決定本病的轉歸及預后。濕邪還能與其他外邪相兼為病，使病程日久，難以痊愈。國醫大師徐景藩教授認為本病病理因素濕熱相兼，濕熱可直接傷及血絡,也可阻滯氣機,使血行受阻,脾胃虛弱使氣虛血瘀,使濕、熱、血瘀滯于腸腑之中[15]。

4 中醫藥對大腸濕熱型腸道微生態的調節

于姣等[16]將86 例UC 患者隨機分為對照組和觀察組，對照組單用美沙拉嗪腸溶片口服，觀察組在此基礎上給予中藥（白芨、木瓜、白芍各10 g、大血藤、敗醬草、延胡索各12 g，山藥、地榆炭、槐米各15 g）灌腸，留取患者治療前后糞便樣本以統計球/桿菌比值，并將患者分為正常菌群者、I 度、II 度和III 度失調者共四類，發現觀察組治療后的正常菌群者和I 度失調患者比例較對照組顯著升高，提示中藥灌腸聯合美沙拉嗪腸溶片可以明顯改善UC 患者的腸道菌群失調癥狀。靳瑾等[17]對20 例UC 患者在美沙拉嗪治療基礎上加用黃連解毒湯進行治療，并對患者治療前后的糞便樣本進行菌群分析，發現患者治療后菌群多樣性較治療前明顯提升，腸桿菌和放線桿菌的豐富度下降，黃桿菌屬、變形桿菌屬、布勞特氏菌屬、小韋榮氏球菌、梭狀芽胞桿菌等的豐富度增高，提示黃連解毒湯能調節腸道菌群。俞媛等[18]將70 例UC 患者隨機分為兩組，對照組給予美沙拉嗪緩釋顆粒口服，觀察組在此基礎上加用芍黃安腸湯（黃連、生甘草各6 g、黃芩、厚樸、炒檳榔、木香各10 g、丹參、赤石脂各15 g、白芍20 g），發現治療后，兩組雙歧桿菌和乳酸菌菌落數高于治療前，腸桿菌和腸球菌菌落數低于治療前，觀察組雙歧桿菌和乳酸桿菌數量比對照組多，腸桿菌和腸球菌數量較對照組少，一氧化氮自由基（NO）較對照組下降更為明顯，提示芍黃安腸湯更能調節腸道微生態平衡，并有效清除機體內氧自由基，對氧化應激進行調節，使腸道黏膜及內環境得到改善。單琳琳等[19]將120 例UC 患者隨機分為兩組，對照組給予美沙拉嗪腸溶片并聯合雙岐桿菌三聯活菌腸溶膠囊進行治療,觀察組在此基礎上給予清潰愈瘍湯（青黛、黃連、白頭翁、白芨、地榆、地錦草、金銀花、血竭、乳香、兒茶、三七各10 g）灌腸,發現觀察組腸桿菌和腸球菌的數量明顯低于對照組，體內炎癥因子水平下降較對照組更明顯，說明清潰愈瘍湯可重建UC 患者腸道菌群平衡狀態，緩解腸道炎癥應激反應。

5 討論

大腸濕熱型是UC 活動期最主要的中醫證型，有研究收集中醫藥治療UC 的流行病學調查文獻,發現UC 的大腸濕熱證占比達34.8%[20]，從腸道微生態角度探索中醫藥對大腸濕熱型UC 的治療具有重要的臨床科研價值及現實意義。西醫治療UC 常使用氨基水楊酸制劑、激素和巰嘌呤類藥物等，但長期使用毒副作用大、療效不穩且易復發，而中醫藥治療具有多靶點、多途徑、多環節的特性，且安全有效、毒副作用小，在治療UC 及調節腸道菌群方面有獨特的優勢。對大腸濕熱型UC 患者，采用清熱燥濕等中醫療法，可以調節腸道微生態，改善UC 活動期癥狀，提高患者生存質量。但目前仍有一些問題需要重視：①對中醫復方的研究大多局限于臨床療效的觀察和部分指標的檢測，未能明確中藥有效成分、作用機制及作用靶點。②中醫復方及有效成分種類繁多,缺乏對藥物選擇、劑量及療程的規范化。因此，我們還應繼續探究運用中醫理論辨證并結合現代科學技術手段,深入研究中醫藥調節腸道微生態的物質基礎及作用本質,以期為臨床治療UC 提供更加清晰明確的方向。