物理化學與藥學實踐相結合的探索及思考

韓 寧，吳 凱，陸 洋

（北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100029）

物理化學是高等醫(yī)藥類院校開設的一門重要的基礎課與必修課，內容涉及無機化學、有機化學、分析化學、物理學知識，是一門理論性非常強的交叉學科[1]。學生普遍感覺物理化學難度大，概念抽象，公式推理多，內容枯燥，容易產生抵觸和畏難情緒。由于學生在學習過程中往往局限于理論知識，難以與藥學實踐聯系起來，導致其誤認為該課程應用性不強從而喪失學習積極性。在教學過程中，若能將這門基礎課與后續(xù)的專業(yè)課，例如藥劑學相結合，使理論知識應用于實踐，則有助于學生加深對內容的理解，培養(yǎng)解決問題能力，激發(fā)學習興趣，從而提升教學效果。物理化學每個章節(jié)的內容在藥劑學中都有滲透與延伸[2]，本文列舉一些物理化學理論知識與藥學實踐相結合的實例，為豐富物理化學課堂教學手段提供借鑒。

1 相平衡在藥學領域的實際應用

在相平衡章節(jié)中，將水的相圖與藥劑學中的凍干粉針劑生產過程相結合。現有藥物中，有一部分是蛋白質、核酸類大分子，這些藥物成分在水溶液中性質不穩(wěn)定，容易分解變質，為了便于長期儲存，需要將水分去除。常見的去除水分的方法是高溫加熱，促使水分蒸發(fā)，但加熱過程會破壞這些藥物的結構，導致其變性失活。因此，如何通過低溫除水將其制成干燥粉末是一個需要解決的問題。教學過程中，教師可以引入問題，引導學生結合相圖知識進行思考，分析凍干工藝的原理，即將藥液置于凍干機中，首先進行預凍，讓藥液凝固，再進行減壓，當外壓降低至該溫度對應的氣—固平衡壓力以下時，固體中的冰就能夠直接升華為水蒸氣，待水蒸氣從樣品中完全逸出，即可獲得藥物的凍干粉末[3]。凍干過程中，由于溫度較低，可以極大限度地保護大分子藥物的活性不被破壞。通過實例教學可以幫助學生加深理解，認識到物理化學知識在實踐中的重要性。

另外，片劑、散劑等劑型制備過程中，需要將不同的藥物及輔料混合，有時會出現固體粉末液化現象。可以讓學生結合低共熔相圖思考該現象產生的原因。例如，中藥藥劑學實驗養(yǎng)陰生肌散的制備，將處方中的冰片和薄荷腦[4]按一定比例混合、研磨時，二者會由固體變成黏稠的液體。原因就是冰片與薄荷腦在這個比例下形成了低共熔混合物[5]，熔點降至室溫以下，因此發(fā)生液化。需要注意的是，只有將兩種藥物充分研磨才會發(fā)生液化，簡單混合則不會液化或者液化速度顯著減慢，以此讓學生理解比例在形成低共熔混合物時的重要性。難溶性藥物與一種水溶性藥用輔料能夠形成低共熔混合物，混合物中的藥物和輔料同時以微小晶體形式存在，口服后，水溶性藥物輔料在胃腸液中快速溶解，藥物則以微小晶體形式分散，能夠顯著增大與胃腸液的接觸面積，有利于藥物快速溶出，從而提高口服生物利用度。藥劑學中固體分散體[6]、滴丸[7]的制備均利用了低共熔混合物的這個特點。正是因為物料混合后容易出現低共熔現象，所以在劑型設計過程中需要考慮這一問題，才能設計出滿足不同生產和臨床需要的制劑產品。

2 化學動力學在藥學領域的實際應用

在學習化學動力學這一章節(jié)時，可以將物理化學中的阿倫尼烏斯經驗公式與預測藥物的保質期相結合。藥品上市前需要向監(jiān)管部門提供藥品保質期相關信息，藥物保質期即在一定溫度下（如室溫條件下）藥物降解10%所需的時間。如果藥物降解速度非常慢，在室溫下降解10%需要若干年，而企業(yè)為了使藥品盡快上市，急需在短時間內拿到相關數據。教學過程中，教師可以從問題出發(fā)，引導學生根據阿倫尼烏斯經驗公式設計實驗方案，找到解決辦法，即高溫加速實驗法。將藥物置于較高溫度條件下，測定藥物含量隨時間的變化。溫度越高，藥物降解速度越快，因此可以在短時間內知道藥物在高溫條件下的降解速率，然后利用阿倫尼烏斯經驗公式，以溫度的倒數對不同溫度對應的降解速率常數的對數值作圖，即可獲得藥物降解反應的活化能。再根據活化能求得藥物在室溫下的降解速率常數，進而獲得藥物在室溫下的保質期相關信息[8]。

3 表面現象在藥學領域的實際應用

表面現象這一章節(jié)重點介紹了表面活性劑的性質，但關于表面活性劑在藥學領域的應用則相對較少。表面活性劑在臨界膠束濃度以上會形成膠束，對難溶性藥物有增溶作用。即難溶性藥物分子可以進入膠束的疏水內腔，借助膠束進入水相，從而增加水相中的藥物濃度。因此，有研究利用表面活性劑膠束促進難溶性藥物的口服吸收。例如，利用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯形成的膠束裝載姜黃素后，使姜黃素的口服生物利用度提高了3倍[9]。另外，對表面活性劑的親水端和疏水端的化學結構調整及化學修飾，可形成具有不同CMC以及性質的膠束。合成的表面活性劑分子能夠自組裝形成膠束，在裝載化療藥物后，借助膠束的納米尺寸以及與腫瘤細胞表面受體的相互作用，實現藥物的腫瘤靶向傳遞[10]。許多難溶于水的藥物，需要制成乳劑才能靜脈注射給藥，如術后鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯。乳劑的制備需要油相、水相和乳化劑，三者缺一不可。乳化劑通常由表面活性劑充當，表面活性劑可以降低油水界面張力，讓油相或水相以小液滴的形式相對穩(wěn)定地分散在另一相，從而形成乳劑。將理論聯系實際，有助于學生發(fā)散思維，靈活運用所學知識。

4 膠體化學在藥學領域的實際應用

膠體這一章節(jié)中的溶膠的性質與藥劑學中的納米混懸劑關系密切[11]。許多難溶性藥物由于在水中溶解度低，導致其臨床應用受限。有研究將這些藥物制成納米混懸劑，即讓藥物以納米晶體顆粒的形式分散于水性介質，由于藥物處于高度分散狀態(tài)，因此有利于口服吸收。納米混懸劑在分散系統分類中屬于溶膠，因此能觀察到丁達爾現象，而且藥物的納米晶體顆粒在介質中進行著布朗運動。目前用于測定粒徑和電位的馬爾文動態(tài)光散射粒度儀就是基于納米粒子的布朗運動和對光的散射作用設計的。由于納米混懸劑是熱力學不穩(wěn)定系統，藥物粒子的表面吉布斯自由能高，粒子之間有自發(fā)聚集的傾向，因此在混懸劑的制備過程中需要加入穩(wěn)定劑（通常是表面活性劑）。穩(wěn)定劑吸附在納米晶體表面，通過降低固液表面張力，產生電荷斥力或空間位阻，維持藥物納米晶體的穩(wěn)定分散，阻止粒子之間聚集。這些實例的引入有助于培養(yǎng)學生科研思維，并為新藥、新劑型的開發(fā)提供理論指導。

5 結語

將物理化學理論與藥學實踐相結合，不僅能夠幫助學生理解理論知識，培養(yǎng)獨立思維和解決問題能力，還有助于學生將知識融會貫通，學以致用。通過挖掘物理化學與藥學專業(yè)其他課程相融合的實例，讓學生意識到物理化學的重要性與實用性，增強學習動力，為今后解決藥學領域中的實際問題提供理論基礎。