四種血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的應用

盛大平 閆川 馮涵

[摘要] 目的 探討血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC檢測在肺癌診斷中的應用價值。 方法 選擇2019年7—12月安徽醫科大學第一附屬醫院就診的肺癌患者45例、肺部良性疾病患者46例與健康體檢者30例為研究對象，分為肺癌組、良性肺病組及對照組，采用電化學發光法檢測血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC濃度。 結果 肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC血清水平中位數分別為14.25 ng/mL、11.88 ng/mL、28.37 ng/mL、2.57 ng/mL，高于正常對照組的2.24 ng/mL、2.35 ng/mL、11.33 ng/mL、0.85 ng/mL，差異均有統計學意義（P<0.05）;在單項檢測中，CYFRA21-1靈敏度（84.44%）高于CEA、NSE和SCC（46.67%，37.78%，35.56%），但CYFRA21-1特異度（68.42%）低于CEA、NSE和SCC（86.84%，86.84%，85.53%）;CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC并聯檢測的靈敏度為93.33%，串聯檢測的特異度為98.68%。 結論 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC可作為肺癌診斷的血清學指標，聯合檢測能彌補單項血清標志物的不足，對提高肺癌的診斷具有重要的臨床價值。

[關鍵詞] 肺癌;腫瘤標志物;診斷;癌胚抗原

[Abstract] Objective To research the application value of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the diagnosis of lung cancer. Methods Serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC concentrations of 45 cases of patients with lung cancer， 46 cases of patients with benign lung diseases and 30 cases of healthy check from July to December 2019 were divided into lung cancer group， benign lung diseases group and control group and detected by electrochemiluminescence. Results The median of levels of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the lung cancer group were 14.25 ng/mL， 11.88 ng/mL， 28.37 ng/mL and 2.57 ng/mL， respectively， which were significantly different with that in the control group（2.24 ng/mL， 2.35 ng/mL， 11.33 ng/mL and 0.85 ng/mL， respectively）， with statistically significant differences（P<0.05）. In the single test， the sensitivity of CYFRA21-1 was 84.44%， which was higher than those of CEA， NSE and SCC （46.67%， 37.78% and 35.56%）， but the specificity of CYFRA21-1 was 68.42%， which was lower than those CEA， NSE and SCC（86.84%， 86.84% and 85.53%）. The sensitivity of parallel detection of CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC was 93.33%， and specificity of serial detection was 98.68%. Conclusion CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC can be applied as serological indexes in the diagnosis of lung cancer. Combined detection can make up for the deficiency of single serum markers， which has important clinical value for improving the diagnosis of lung cancer.

[Key words] Lung cancer; Tumor markers; Diagnosis; Carcinoembryonic antigen

肺癌因其早期缺乏典型癥狀，故診斷比較困難，且流行病學調查顯示，其為發病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一，發病年齡趨向年輕化[1-3]。一直以來，肺癌患者的5年生存率及整體預后較差，最主要原因是檢測不及時，因此早期診斷與治療是提高患者生存率的關鍵因素[4]。目前，肺癌的診斷手段包括支氣管鏡檢、痰脫落細胞學檢查、影像學檢查（X線、CT）、胸腔鏡檢查、核醫學檢查、經皮或開胸肺活檢及血清腫瘤標志物檢測等。血清腫瘤標志物是提示腫瘤存在的化學物質，具有靈敏度與特異度高、可操作性強、能動態監測、便于重復、無創及在血液中的水平變化早于影像學改變等特點。本研究通過對肺癌患者血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、神經原特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）及磷狀上皮細胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）水平的檢測，以探討腫瘤標志物檢測在肺癌診斷中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7—12月于安徽醫科大學第一附屬醫院就診的肺癌患者45例作為肺癌組，經病理組織學或影像學檢查明確診斷，其中男28例，女17例;平均年齡（66.20±11.02）歲。選取我院同期肺部良性疾病（肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺結核等）患者46例為良性肺病組，其中男28例，女性18例;平均年齡（61.87±12.76）歲。選取我院的健康體檢者30例為對照組，其心、肺、肝、腎功能均無明顯異常，其中男13例，女17例;平均年齡（54.07±9.28）歲。排除標準：①合并心腦血管系統疾病、肝腎功能異常等疾病;②合并其他惡性腫瘤[5]。三組間性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 方法

肺癌患者與肺部良性疾病患者的血清檢測均在治療前進行，分別于清晨空腹抽取三組研究對象的靜脈血3 mL，標本送至檢驗科，以3500 r/min離心5 min獲得血清。血清CEA、CYFRA21-1和NSE檢測采用羅氏公司的Cobas e601全自動電化學發光分析儀及其相應的配套試劑，血清SCC檢驗采用美國雅培公司i2000化學發光分析儀及相應的配套試劑盒。所有檢驗項目的室內質控均在控，實驗檢測均嚴格按照試劑說明書進行操作。

1.3 觀察指標及評價標準

四項血清腫瘤標志物的正常參考值范圍分別為：CEA：0.00～5.00 ng/mL，NSE：1.00～17.00 ng/mL，CYFRA 21-1：0.00～3.30 ng/mL，SCC：0.00～1.50 ng/mL，檢驗結果超過正常參考值范圍上限即判斷檢驗結果為陽性。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H非參數秩和檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值計算方法：靈敏度=真陽性例數/（真陽性+假陰性）例數×100%;特異度=真陰性例數/（真陰性+假陽性）總例數×100%;陽性預測值=真陽性例數/（真陽性+假陽性）例數×100%;陰性預測值=真陰性例數/（真陰性+假陰性）例數×100%，繪制ROC曲線，計算曲線下面積（AUC）值。

2 結果

2.1 三組血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC比較

三組血清CEA的比較結果，差異有統計學意義（H=26.164，P<0.05）;兩組間比較，肺癌組與良性肺病組、對照組比較，差異均有統計學意義（Z=-3.505、-4.845，P<0.05）;良性肺病組與對照組比較，差異無統計學意義（Z=-1.902，P=0.057）。三組血清CYFRA21-1比較，差異有統計學意義（H=54.403，P<0.05）;兩組間比較，肺癌與良性肺病組，肺癌、良性肺病組與對照組比較，差異均有統計學意義（Z=-5.152、6.667、-3.060，P<0.05）。三組血清NSE比較，差異有統計學意義（H=11.452，P<0.05）;兩組間比較，肺癌與良性肺病組、對照組間比較，差異有統計學意義（Z=-2.068、-3.304，P<0.05）。三組血清SCC比較，差異有統計學意義（H=15.439，P<0.05），兩組間比較，肺癌、良性肺病組與對照組間比較，差異有統計學意義（Z=-3.649、-3.182，P<0.05）。見表1。

2.2 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鑒別診斷肺癌的ROC曲線

采用ROC曲線分析CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鑒別診斷肺癌與非肺癌的效能，曲線下面積分別為0.760、0.870、0.665及0.637，其95%CI分別為0.672～0.849、0.805～0.935、0.562～0.769及0.531～0.743，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2、封三圖4。

2.3血清CEA、CYFRA21-1和SCC的陽性檢出率

肺癌組血清CEA、CYFRA21-1和SCC的陽性檢出率均高于良性肺病組、對照組，其中CYFRA21-1的陽性檢出率最高，達84.44%。三組血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC的陽性檢出率比較，差異有統計學意義（χ2=31.000、62.000、27.000、27.000，P<0.001），其中NSE的陽性檢出率在良性肺病組較高。見表3。

2.4血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC單項及聯合檢測對肺癌的診斷價值

單項檢測中，CYFRA21-1的靈敏度最高，達84.44%;CEA和NSE的特異度最高，均為86.84%。串聯試驗中，四項指標的特異度達98.68%，高于任一檢驗項目。并聯試驗中，靈敏度與陰性預測值達93.33%。見表4。

3討論

腫瘤細胞的病理類型、分化程度與分期等皆為影響肺癌患者療效的因素，因此研究可用于預測預后的影響因子對提高患者的治療效果及生活質量具有重要的臨床價值[6]。惡性腫瘤與血清腫瘤標志物間具有密切的關系，血清腫瘤標志物是提示機體內存在腫瘤和腫瘤增殖的一類特征性物質，可采用化學、免疫學及生物學的方法檢測腫瘤患者的體液及組織中的腫瘤標志物[7-8]。血清腫瘤標志物檢驗具有安全、簡單、快速及可重復的優點，目前已在臨床中廣泛用于腫瘤的早期診斷、監測治療效果及評價預后[9]。

CEA是一類具有人類胚胎抗原特異性決定簇的糖蛋白，最初在結腸癌組織中被發現，也表達于胚胎發育階段及腫瘤組織中[10-11]。CEA是一種黏附分子，其作用機制是在癌細胞與癌細胞或癌細胞與基質膠原之間發揮效應，因此可能在腫瘤的轉移和生長中具有重要作用[12]。臨床中，肺癌、消化系統腫瘤、乳腺癌等腫瘤患者的血清中CEA水平升高，另外，腸梗阻等消化系統良性疾病患者中也可出現CEA水平輕微升高。近年來有研究結果顯示，CEA在肺癌中的表達水平較高，對肺癌的臨床診治具有較高的價值[13]。本研究也顯示，肺癌患者的CEA水平高于良性肺病組及對照組，ROC曲線下面積分析顯示，其CEA水平也僅低于CYFRA21-1。

CYFRA21-1為細胞角蛋白19的可溶性片段，屬細胞結構蛋白，在肺癌組織中含量較多。本研究結果顯示，肺癌患者CYFRA21-1指標的陽性檢出率明顯高于良性肺病組及對照組，其ROC曲線下面積最高，其診斷靈敏度達到84.44%，陰性預測值為88.14%。因此CYFRA21-1可作為肺癌診斷的首選標志物之一[14]。

NSE屬糖酵解烯醇化酶的異構體，在神經元及外周神經組織中分布廣泛，其在多種神經源性腫瘤中均有較高表達[15]。本研究結果顯示，肺癌組NSE水平較良性肺病組及對照組均明顯升高，且其診斷特異度達到86.84%，陰性預測值為70.21%，但其靈敏度較CEA、CYFRA21-1低。

本研究結果顯示，肺癌、良性肺疾病與對照組間的SCC水平比較，差異具有統計學意義（P<0.05），但ROC曲線下面積最小，單項檢測中靈敏度、陽性預測值均最低。每種血清腫瘤標志物在診斷中均有其臨床價值，也存在一定的局限性。近年的研究結果顯示，多種血清腫瘤標志物聯合檢測可彌補單一檢測的缺點，可提高肺癌的診斷效能。本研究探討了CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC聯合檢測對肺癌的診斷價值，結果顯示，串聯檢驗可以提高特異度，CEA+CYFRA21-1+NSE+SCC檢測特異度高達98.68%，而CEA/CYFRA21-1/NSE/SCC并聯檢測靈敏度達到93.33%，因此聯合檢測可作為判斷病情的血清學指標。

綜上所述，CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC是診斷肺癌的理想標志物，CYFRA21-1的靈敏度最高，CEA、NSE的特異度最高，聯合檢測時，可增加靈敏度或特異度。

[參考文獻]

[1] 張海晨，王浩，馬進，等.多項腫瘤標志物聯合檢測模型在肺癌診斷中的應用價值[J].檢驗醫學，2018，33（7）：590-596.

[2] Zhang LL，Lv JG.Epidemiological study on the relationship between the environmental pollution and lung cancer in high lung cancer incidence areas，China[J].Environmental Earth Sciences，2014，71（11）：4761-4766.

[3] Wang P，Zou J，Wu J，et al.Clinical profiles and trend analysis of newly diagnosed lung cancer in a tertiary care hospital of East China during 2011-2015[J].J Thorac Dis，2017，9（7）：1973-1979.

[4] 姜源，舒靜，陳敏.血漿熱休克蛋白90α在肺癌中表達及臨床價值[J].重慶醫學，2018，47（35）：4500-4503.

[5] 江海濤，楊建濤，鄭國華，等.小細胞肺癌的CT表現與腫瘤標志物NSE、CYF21-1、CEA的相關性研究[J].中國現代醫生，2018，56（12）：16-19.

[6] 板那，李巧轉，王倩.PRR11在老年肺癌組織中的表達及其與腫瘤分化程度和TNM分期的關系研究[J].臨床和實驗醫學雜志，2020，19（5）：487-490.

[7] 李林，王迪進，徐國輝，等.CEA、CA125等腫瘤標志物聯合檢測在肺癌診斷中的價值[J].實用癌癥雜志，2015， 30（12）：1789-1792.

[8] 余博，呂治平，何進喜.血清腫瘤標志物水平在晚期非小細胞肺癌靶向治療效果評價中的應用[J].中國現代醫生，2018，56（21）：72-74.

[9] 戎榮，程義壯，沈佐君.四種血清腫瘤標志物聯合檢測在肺癌診斷中的價值[J].山東醫藥，2018，58（1）：78-80.

[10] 趙琳.血清腫瘤標志物四種聯合檢測在肺癌早期診斷中的價值探討[J].實用醫技雜志，2017，24（5）：510-512.

[11] 楊莉，李曉南，楊曉雪.血清腫瘤標志物CEA、CA19-9及CA724聯合檢測在胃癌診斷中的價值分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2020，19（4）：387-391.

[12] 杜漢芳，許海軍，林麗.多種血清腫瘤標志物聯合檢測在肺癌診斷中的應用研究[J].國際檢驗醫學雜志，2019， 40（1）：89-91.

[13] 殷和，王瓊，金發光.多種腫瘤標志物檢測在肺癌輔助診斷中的價值[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2016，9（3）：271-274.

[14] 劉冬梅，路紅，韓密.SCC、NSE、D-D、CYFRA21-1聯合檢測在肺部診斷中的應用價值[J].檢驗醫學與臨床，2019，16（22）：3308-3310，3314.

[15] Franjevic A，Pavicevic R，Bubanovic G.Difference in initial NSE levels in malignant and benign disease of the thoracic wall[J].Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

（收稿日期：2020-09-08）