系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并強(qiáng)直性脊柱炎1例

蔣慧慧　王晶　吳斌

[摘要] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊柱炎均為自身免疫性疾病，但存在于同一患者的案例不多見(jiàn)。本文通過(guò)回顧1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并強(qiáng)直性脊柱炎的病例，分析兩者共通的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果表明Thl、Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子和干擾素誘導(dǎo)蛋白10在兩者的發(fā)病過(guò)程中均起到了推動(dòng)作用。同時(shí)結(jié)合本案例提示臨床醫(yī)師，在疾病診斷過(guò)程中除“一元論”外，也需考慮兩種乃至多種疾病合并的情況，避免漏診;并提出更具個(gè)體化的治療方案，以期為今后的臨床診療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;強(qiáng)直性脊柱炎;發(fā)病機(jī)制;自身免疫性疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R593.241 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2021）04-0135-03

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以多臟器、多系統(tǒng)損害體內(nèi)，有多種自身抗體為特征的自身免疫性結(jié)締組織病，該病多見(jiàn)于18～40歲育齡期女性，男女發(fā)病率約為1∶9[1]，以顏面部蝶形紅斑為特征性表現(xiàn)。強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)的全身性、慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。AS好發(fā)于15～35歲男性，在國(guó)內(nèi)總體患病率約為0.29%，且還在逐步增加，男性患病率是女性的2.8倍[2]。雖然兩者發(fā)病機(jī)制均與遺傳和自身免疫等因素相關(guān)，但共存于同一患者的情況不多見(jiàn)，相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道也僅有十?dāng)?shù)篇。現(xiàn)將重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科收治的1例SLE合并AS病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，37歲，2019年10月16日因“面部紅斑2年，腰骶部疼痛1年，加重1周”收入重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科。患者于2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面部紅斑，伴乏力，當(dāng)時(shí)就診于第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院，完善相關(guān)檢查提示補(bǔ)體下降（C3：0.35 g/L、C4：0.04 g/L）、抗雙鏈DNA抗體（++）、抗Sm抗體（+），診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予糖皮質(zhì)激素等治療后患者面部紅斑、乏力好轉(zhuǎn)。出院后患者長(zhǎng)期服用“醋酸潑尼松片（5 mg，1次/3天）、甲氨蝶呤（10 mg，1次/周）、沙利度胺（100 mg，1次/d）”至今，面部紅斑控制可。1年前，患者因“腰骶部和頸部疼痛”于重慶市中醫(yī)院骨傷科住院治療，診斷為“①頸推病;②系統(tǒng)性紅斑狼瘡;③強(qiáng)直性脊柱炎，待排”，予以中成藥及物理治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。此后患者腰骶部疼痛間斷發(fā)作，未予重視，未規(guī)范診治。2019年10月9日患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰骶部疼痛加重，晨起明顯，活動(dòng)后減輕，伴乏力，左髖部疼痛，無(wú)下肢放射痛、牽引痛。既往無(wú)傳染病史、手術(shù)史、輸血史及過(guò)敏史，無(wú)家族遺傳病史。停經(jīng)半年。專(zhuān)科查體：顏面部無(wú)明顯紅斑，無(wú)口腔潰瘍、齲齒、狼瘡發(fā)。脊柱輕度側(cè)彎，腰椎3/4、4/5棘突、骶部、右髖部及周?chē)M織壓痛，雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)、“4”字試驗(yàn)、枕墻距試驗(yàn)、指地距試驗(yàn)均為陰性，脊柱及四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)度正常。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞：3.35×109/L，淋巴細(xì)胞比率：19.8%，單核細(xì)胞比率：10.7%，淋巴細(xì)胞數(shù)：0.66×109/L。抗核抗體1：320（+），抗核抗體譜：天然SSA（++），重組SSA（++），抗組蛋白抗體（+）。抗雙鏈DNA抗體（-），抗Sm抗體（-），人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27（-），類(lèi)風(fēng)濕因子：5 U/mL，補(bǔ)體C3：0.96 g/L，補(bǔ)體C4：0.24 g/L，C反應(yīng)蛋白：7.82 mg/L，紅細(xì)胞沉降率：13 mm/h。脊柱+骨盆正側(cè)位片：①頸椎退行性變;②雙髖關(guān)節(jié)退行性變;③雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)致密性骨炎待除外。雙髖部+骶髂關(guān)節(jié)CT平掃：①骶髂關(guān)節(jié)改變，強(qiáng)直性脊柱炎待排？②雙髖關(guān)節(jié)未見(jiàn)明確骨質(zhì)破壞征象。骶髂關(guān)節(jié)MRI：①雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)征象，考慮炎癥病變，強(qiáng)直性脊柱炎待除外;②腰背部軟組織腫脹。

診療：患者現(xiàn)腰骶部疼痛明顯，晨起加重，活動(dòng)后減輕，疼痛時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，影像學(xué)有典型骶髂關(guān)節(jié)改變，強(qiáng)直性脊柱炎診斷可成立。既往系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷明確，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗雙鏈DNA抗體、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率均正常，表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情控制尚可，目前腰骶部疼痛明顯考慮由強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)導(dǎo)致。月經(jīng)半年未至，考慮藥物引起可能性大，故停用醋酸潑尼松片，調(diào)整治療方案為硫酸羥氯喹片（0.2 g，2次/d）、甲氨蝶呤片（7.5 mg，1次/周）抑制免疫，洛索洛芬鈉片（60 mg，3次/d）抗炎鎮(zhèn)痛，尪痹片（2 g，3次/d）通絡(luò)止痛。經(jīng)7 d治療后患者癥狀緩解出院，出院后規(guī)律服藥。2020年4月15日隨訪訴腰骶部和左髖部疼痛已明顯緩解，復(fù)查補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、血尿常規(guī)，結(jié)果均正常。

2 討論

SLE以產(chǎn)生大量自身抗體為特征，這些自身抗體與自身抗原相結(jié)合，損傷細(xì)胞，從而引起全身多個(gè)系統(tǒng)損傷[3]。而AS多以中軸關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎涮卣餍愿淖兪歉街搜祝锤街堑募‰臁㈨g帶、關(guān)節(jié)囊等炎癥，發(fā)生在骶髂關(guān)節(jié)、椎間盤(pán)的纖維環(huán)、椎體周?chē)g帶、跟腱等處，較少累及多臟器、多系統(tǒng)。同時(shí)與AS相比，SLE累及關(guān)節(jié)時(shí)也可出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎，但不會(huì)引起骶髂關(guān)節(jié)的侵蝕性改變[4]。回顧本例患者病史，依據(jù)2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，符合面部紅斑、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4下降、抗Sm抗體（+）、抗雙鏈DNA抗體（++）4項(xiàng)，可診斷為SLE。參考1984年修訂的紐約AS標(biāo)準(zhǔn)，患者腰骶部疼痛持續(xù)3個(gè)月以上，晨起明顯，活動(dòng)后減輕，同時(shí)骶髂關(guān)節(jié)CT符合診斷指標(biāo)（圖1）。因此SLE合并AS診斷可成立。

結(jié)合近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，SLE與AS能共存于同一患者的原因可能與兩者的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。SLE在多種致病因子的作用下，T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞協(xié)調(diào)失衡，致多克隆B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生多種自身抗體，自身耐受和自我識(shí)別功能紊亂，造成自身組織損傷。B淋巴細(xì)胞具有釋放細(xì)胞因子、呈遞抗原和產(chǎn)生自身抗體的作用[5]，但B淋巴細(xì)胞的活化有賴(lài)于T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞活化和向Thl、Th2細(xì)胞的增殖，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，參與SLE的發(fā)病過(guò)程。Thl細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，主要分泌IFN-γ、TNF-α及IL-12，Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。IL-6和IL-10是B淋巴細(xì)胞最有力的激活劑，可激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，同時(shí)IFN-γ通過(guò)顯著上調(diào)單核細(xì)胞人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子等免疫分子的表達(dá)，參與和介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)SLE的發(fā)病[6]。人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27是人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(lèi)分子，主要作用是向T淋巴細(xì)胞提呈內(nèi)源性抗原。雖然人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27是最早發(fā)現(xiàn)的與AS相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，在AS的發(fā)病因素中占主導(dǎo)地位[7]，但Thl、Th2細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)平衡和分泌的細(xì)胞因子在AS的發(fā)病中也起到了重要作用[8]。有研究[9]使用流式細(xì)胞術(shù)分析了42例AS患者和42例健康患者外周血T細(xì)胞亞群的比例，發(fā)現(xiàn)AS患者外周血Th細(xì)胞亞群存在失衡，以Thl細(xì)胞表達(dá)顯著升高為特點(diǎn)，同時(shí)IL-6、IL-21水平均升高。

除Thl、Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子外，干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）也在SLE和AS的發(fā)病中起到了推動(dòng)作用。IP-10屬CXC趨化因子家族，具有吸引中性粒細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎癥因子的作用，在T淋巴細(xì)胞向炎癥部位的遷移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。IP-10可通過(guò)細(xì)胞表面受體誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的遷移和活化，介導(dǎo)Thl型炎癥反應(yīng)而參與SLE的發(fā)病[6，8]。已有研究證明，在SLE和AS患者的血清中IP-10水平均升高。汪佳遠(yuǎn)等[10]通過(guò)ELISA檢測(cè)SLE患者和健康對(duì)照者外周血血清中IP-10和IFN-α水平，結(jié)果顯示，IP-10在SLE患者血清中的水平明顯高于健康對(duì)照者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中IP-10水平與SLEDAI評(píng)分呈明顯正相關(guān)，提示SLE患者中B淋巴細(xì)胞在IFN-α作用下直接活化產(chǎn)生抗體的同時(shí)，也可通過(guò)分泌IP-10參與病理性炎癥反應(yīng)。黃金星等[11]選取92例AS患者（其中穩(wěn)定期42例、活動(dòng)期50例）及100例健康對(duì)照者，采用RT-PCR檢測(cè)兩組外周血單個(gè)核細(xì)胞中IP-10、IFN-γ和IL-4 mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，AS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IP-10、IFN-γ和IL-4 mRNA的表達(dá)水平均明顯升高，且與病情程度有一定關(guān)系。

SLE和AS均為自身免疫性疾病，兩者的治療藥物大體相似，又各有側(cè)重。對(duì)SLE而言，糖皮質(zhì)激素是首選藥物，但使用激素類(lèi)藥物需盡量個(gè)體化，若患者出現(xiàn)重要器官受累可加大激素使用劑量[12]。免疫抑制劑以羥氯喹為基礎(chǔ)藥物，目前已有大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，羥氯喹在控制SLE病情、預(yù)防病情活動(dòng)的同時(shí)對(duì)患者的血糖、血脂、心功能等有一定的正效應(yīng)[13]。AS的藥物治療以免疫抑制劑和生物制劑為主，免疫抑制劑以柳氮磺吡啶、沙利度胺[14]、甲氨蝶呤為一線治療藥物，兩種或三種免疫抑制劑聯(lián)合使用效果更佳[15-16]。目前國(guó)內(nèi)可用于治療AS的生物制劑主要有注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）、強(qiáng)克、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，其中益賽普是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的腫瘤壞死抑制劑之一[17]，對(duì)于年齡較小、C反應(yīng)蛋白水平較高、MRI見(jiàn)骨髓水腫及未使用過(guò)TNF拮抗劑的活動(dòng)期患者，尤其是伴雙髖關(guān)節(jié)受累、眼葡萄膜炎者，應(yīng)首選生物制劑治療。本例患者在入院前長(zhǎng)期服用醋酸潑尼松片、甲氨蝶呤和沙利度胺，治療方案以側(cè)重SLE為主。入院后完善檢查提示SLE病情趨向平穩(wěn)，且已出現(xiàn)明顯的激素副作用，故調(diào)整后的治療方案在兼顧SLE的同時(shí)更側(cè)重于AS。通過(guò)本案例也提醒了在疾病診斷過(guò)程中不應(yīng)只注重“一元論”，也需考慮兩種乃至多種疾病合并的情況，避免漏診;同時(shí)在治療兩種疾病共存的患者過(guò)程中，更需注重個(gè)體化的治療方案。

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（收稿日期：2020-05-06）