中醫(yī)藥干預(yù)細(xì)胞外基質(zhì)沉積抗肺纖維化研究進(jìn)展*

張冬冬，劉曉明，李芮

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東省中醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc，ECM)是一種非細(xì)胞的大分子三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由多種纖維蛋白和多糖等組成，在機(jī)體生理、病理狀態(tài)下，經(jīng)歷不斷地降解重構(gòu)過程，保證自身生成降解協(xié)調(diào)，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡[1]。ECM在肺間質(zhì)的大量沉積是肺纖維化病理特點(diǎn)之一。起始階段肺泡上皮細(xì)胞損傷，刺激生成多種促纖維化細(xì)胞因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生、聚集、轉(zhuǎn)分化，生成分泌ECM更強(qiáng)的肌成纖維細(xì)胞[2]，高水平釋放ECM，促進(jìn)肺纖維化發(fā)生。病理狀態(tài)下，肺間質(zhì)中ECM的過量沉積可促使ECM合成增加，并使降解酶系基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)/組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)調(diào)控功能降低。因此，抑制轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)激活，維持降解酶系的比例平衡，可延緩肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)的病情進(jìn)展。

1 TGF-β1、MMPs/TIMPs與肺纖維化

大量研究表明，TGF-β1與基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子之間存在多向調(diào)節(jié)機(jī)制，三者之間相互作用，互相關(guān)聯(lián)，均在細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解中發(fā)揮重要作用。

1.1 MMPs/TIMPs與肺纖維化正常肺組織中MMPs/TIMPs處于動(dòng)態(tài)平衡，兩者的比例失衡是導(dǎo)致ECM降解減少的重要原因[3]。MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶群，ECM的所有成分幾乎都能被其降解。正常肺組織中MMPs表達(dá)水平較低，由多種細(xì)胞以pro-MMPs的形式釋放到細(xì)胞間隙，在受到刺激時(shí)活化，旨在降解因炎癥等病理因素被破壞的ECM，保持ECM的結(jié)構(gòu)及功能協(xié)調(diào)有序[4]。先前有研究認(rèn)為，MMPs可降解ECM，對肺纖維化有延緩作用。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，MMPs還可以調(diào)控多種生物活性因子(如TGF-β1)的釋放、激活，部分MMPs在肺纖維化過程中起到了促進(jìn)作用[5]。……