姜黃素在2型糖尿病及其慢性并發癥中作用及機制的研究進展

許傳俊 明艷林 陳良華

摘要 2型糖尿病（T2DM）是一種慢性代謝性疾病，長期高血糖導致各種并發癥的發生，如腎病、心肌病等，姜黃素是中藥姜黃中的活性成分，其抗氧化、抗炎、降血糖等活性使其在2型糖尿病及其慢性并發癥治療和預防中有很大的潛力。姜黃素可以延緩糖尿病的發展，改善β細胞功能，降低胰島素抵抗等，筆者綜述了姜黃素在T2DM及其慢性并發癥中作用，探討其改善T2DM的機制。

關鍵詞 姜黃素;T2DM;降血糖;并發癥

Abstract Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a chronic metabolic disease.High blood sugar can produce various complications，such as kidney disease and cardiomyopathy etc.Curcumin is a bioactive molecule presents in the Curcumae longae plant.Its antioxidant，anti-inflammatory and hypoglycemic activities make it have great potential in the treatment and prevention of the disease of T2DM.Research shows that curcumin delays the development of diabetes，improves β-cell functions and decreases insulin resistance.This paper reviewed the role of curcumin in T2DM and its chronic complications，and discussed the mechanism of curcumin in improving T2DM.

Key words Curcumin;T2DM;Hypoglycemic;Complications

非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）即2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），是影響人類健康最嚴重的慢性代謝疾病之一，占原發性糖尿病的90%～95%，其特征是β細胞胰島素分泌進行性下降和胰島素抵抗[1-2]，持續的高血糖狀態，誘發氧化應激以及炎癥反應增加，導致各種并發癥發生，如心血管疾病、腎病、視網膜病變等[1-6]。中草藥包含多種有效活性成分，可通過多途徑、多靶點發揮治療作用，具有整體調節的優勢，能夠有效地緩解代謝疾病癥狀，糾正糖代謝紊亂，改善胰島素抵抗[7]。姜黃根莖中的活性成分姜黃素越來越受到科學界的關注，有研究認為姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、保護肝腎和降低老年癡呆癥發病率等多種藥理活性[1-6，8-10]。有研究發現，姜黃素能作用于多個信號通路，并調控各種轉錄因子、炎性因子、生長因子、酶及凋亡相關蛋白的表達[1-2，11-12]。由于姜黃素具有抗氧化、抗炎和降血糖活性，因此其在糖尿病及其慢性并發癥的預防和改善中具有巨大的應用潛力。筆者主要闡述了姜黃素在T2DM及其慢性并發癥中作用和機制的研究進展。

1 姜黃素在T2DM中的降血糖作用

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM發病的重要基礎之一，胰島素靶器官對胰島素敏感性及反應性降低，外周組織（如肌肉、脂肪）抵抗胰島素促進葡萄糖的吸收、轉化和利用[13]。姜黃素類化合物能改善糖尿病糖代謝紊亂，可有效調節在T2DM中起關鍵作用的血糖和血脂，發揮降血糖的作用[4-5，14]。

石磊[15]研究發現，姜黃素對正常大鼠血糖無影響，但是能降低T2DM大鼠血糖;張永州等[9]也證實姜黃素能夠顯著降低T2DM大鼠空腹血糖和餐后血糖水平，并明顯改善T2DM大鼠的糖化血紅蛋白水平（HbA1c）和血脂異常;姜黃素還可以增強格列本脲（Gli）對T2DM大鼠的降糖作用[11]。眾多試驗結果表明，姜黃素可有效降低T2DM大鼠血糖水平，改善糖脂代謝，提高胰島素敏感性，上調胰島素及肝糖原水平，改善胰島素抵抗[11，16-17]。

相關臨床研究表明，姜黃素可降低T2DM患者糖化血紅蛋白、空腹血糖和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）[11，14，18-22]。對糖尿病前期人群進行為期9個月的姜黃素干預可顯著降低糖尿病前期病最終發展為2型糖尿病的人數。并且經姜黃素治療后β細胞整體功能明顯改善[22]。Hodaei等[23]研究發現，T2DM患者服用姜黃素后，空腹血糖（fbs）顯著下降，但患者糖化血紅蛋白、胰島素、總抗氧化能力并無顯著變化，認為T2DM患者服用姜黃素后，對胰島素的敏感性增加。有研究還發現健康人服用姜黃素可以降低血糖和胰島素水平[24]，Wickenberg等[25]認為，健康受試者服用姜黃素，可以增加餐后血清胰島素水平，但似乎不影響血糖水平。結果差異可能是用藥時間長短、用藥劑量、用藥方式以及個體差異等不同所致，因此仍有待于深入探討。

1.1 姜黃素對T2DM血糖代謝的影響

1.1.1 姜黃素抑制α-葡萄糖苷酶活性和α-淀粉酶，延緩碳水化合物在腸道的吸收，降低餐后血糖水平。糖尿病特征是血糖水平異常升高，餐后高血糖在T2DM的發生發展中起重要作用。降低餐后高血糖的有效治療方法之一是抑制消化器官中的糖類水解酶（如α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）來延緩葡萄糖吸收，以達到降低血糖的目的，因此抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是一種調節糖代謝和高血糖的策略[26-28]。Du等[27]研究表明，姜黃素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，利用分子對接技術分析也表明姜黃素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性[26，29]。進一步的細胞試驗和小鼠試驗表明姜黃素可以降低caco-2細胞以及小鼠的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，降低小鼠血糖含量，說明姜黃素有成為治療糖尿病潛在候選藥物的可能[30]，可能有助于調節碳水化合物代謝和相關疾病。

1.1.2 姜黃素調控肝臟葡萄糖代謝相關酶類，維持血糖水平穩定。

肝臟是機體能量平衡、糖脂代謝和胰島素作用的重要靶器官，通過調節和控制糖尿病患者肝臟葡萄糖代謝對于維持正常血糖狀態至關重要。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）是糖異生和糖原分解最后一步反應的限速酶，其基因表達水平及活性變化直接影響到內源性葡萄糖輸出。大量的糖尿病動物試驗研究證實，肝臟G-6-Pase活性異常升高是T2MD肝糖輸出增加的主要原因，也是肝臟胰島素抵抗的主要原因，因此G-6-Pase 是治療糖尿病的一個重要靶點[31-32]。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （PEPCK） 是肝臟糖異生限速酶之一。糖尿病高血糖時 PEPCK 活性明顯增加，使糖異生加快，血糖升高，因此抑制 PEPCK活性有利于降低高血糖[33-35]。Du等[27]研究發現，姜黃素能有效抑制PEPCK 和G-6-Pase活性，從而抑制糖異生過程，并可以降低小鼠G-6-Pase 和PEPCK基因和蛋白表達[32，36-39]，說明姜黃素能夠改善db/db小鼠T2MD所致的糖代謝紊亂和胰島素抵抗，這可能與其抑制PEPCK、G-6-Pase基因和蛋白的表達有關[37-38]。

此外，參與葡萄糖代謝的PI3K/Akt/GSK-3β途徑，其功能紊亂與代謝紊亂的發生有關[2];特別是GSK-3β是一種通過磷酸化抑制糖原合酶的酶，它被認為是姜黃素作用的另一個靶點，模擬對接試驗表明姜黃素與該酶結合，具有較強的抑制GSK-3β活性，體外試驗也表明，可以劑量依賴的方式增加禁食小鼠肝臟糖原合成[40]。張麗莉等[41]研究表明，姜黃素通過抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β增加肝糖原含量，姜黃素處理還可以增加肝臟葡萄糖激酶（GCK）活性[33，40-41]，并增加INS-1細胞GCK的表達[42]，這表明姜黃素可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗，促進肝糖原合成。

1.2 姜黃素可以修復和保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗

T2DM發病的兩大主要因素是胰島β細胞功能障礙及胰島素抵抗，修復和保護胰島β細胞有利于延緩糖尿病發生和改善胰島素抵抗[2]，這是近年糖尿病研究領域的一大熱點。姜黃素可以減輕T2DM小鼠胰島素抵抗和高血糖，增加胰島素產生和胰島素敏感性，預防胰島β細胞衰竭，降低胰島素抵抗[4，24，43]。Daval等[44]研究也認為，姜黃素對胰島β細胞存在潛在保護作用，并且姜黃素可以降低T2DM患者對胰島素敏感性，抑制胰島細胞凋亡，從而有效緩解胰島素抵抗[45]。

炎癥和氧化應激等都能導致胰島素抵抗[2，46]，炎癥和氧化應激可以激活細胞內一系列應激信號通路，如核因子-κB（Nuclear factor-Kappa B，NF-κB）、c-Jun氨基端激酶（NH-terminal Jun kinase，JNK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、有絲分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路等。激活這些通路會導致胰島素抵抗，抑制胰島素分泌，促進β細胞凋亡[2，4，47]。大量證據表明，NF-kB、TNF- α參與了胰島素抵抗的形成，在胰島素抵抗發病機制中起重要作用，姜黃素抑制脂質過氧化以及清除超氧陰離子和羥自由基[7]，抑制NF-kB和TNF-α的活性和表達，降低IL1-β、核轉錄因子（Nrf-2）水平，減少炎性因子對胰島β細胞損傷，進而消除胰島素抵抗，發揮降血糖作用[43，48]。

1.3 姜黃素調節胰島素信號通路相關分子，促進葡萄糖的代謝和轉運利用

胰島素抵抗的分子機制十分復雜，胰島素信號途徑主要有 MAPK途徑、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol-3kinase，PI-3K）途徑、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）途徑等;其中PI3K-Akt 信號通路是胰島素與糖代謝有關的主要分子通路，胰島素與胰島素受體結合后，磷酸化胰島素受體底物-1 /2（IRS-1 /2），進而激活PI3K， PI3K催化 4，5-二磷酸磷脂酰肌醇 （PIP2）生成 PIP3，再通過活化的 Akt 調節一系列下游分子增加糖原生成，從而抑制糖異生基因G-6-P及PEPCK表達及糖異生，最終降低血糖 [49-51]。 PI-3K活化后還可激活Ser/ Thr蛋白激酶Akt或蛋白激酶B（PKB），促使葡萄糖轉運蛋白（GLUT1/GLUT4）轉位到細胞膜上，從而介導骨骼肌細胞、脂肪細胞、肝細胞攝取葡萄糖。如果受體濃度和激酶活性降低等多種信號通路發生缺陷，包括PI3K活性、IRS-1和IRS-2濃度和磷酸化、葡萄糖轉運蛋白易位等都將導致胰島素抵抗[49，52-53]。

姜黃素通過激活胰島素受體及其下游通路來改善胰島素抵抗[54]。陳潔等[52]研究認為，姜黃素可提高T2DM 型大鼠胰島素敏感性，可能是通過激活PI3K/Akt 信號通路，從而促進葡萄糖轉運蛋白膜轉運，提高細胞對葡萄糖攝取，進而緩解血糖代謝平衡來實現。研究還發現，姜黃素處理可以改善小鼠的PI3K、Akt和ide表達水平[55]，并且增加T2DM 型大鼠肝臟胰島素樣生長因子1（IGF-1）、IRS-1和IRS-2相對表達量[42]，增加INS-1細胞胰島素受體（IR）、IRS-1、PI-3K和Akt的磷酸化，以及GCK的表達，表明姜黃素通過激活INS-1細胞中的PI3K /Akt/glut2通路，降低胰島素抵抗[47]。Wang等[56]試驗也表明，姜黃素可以通過上調胰島素樣生長因子（IGF）-1R、IRS-2、PI3K、Akt蛋白表達，下調IR和IRS-1表達，改善小鼠大腦胰島素信號轉導途徑的缺陷。動物試驗還證實，姜黃素可以誘導T2DM 型大鼠胰島素葡萄糖GLUT1/GLUT2/GLUT4表達，增加外周葡萄糖攝取，從而改善胰島素抵抗[41-42，52，54，57]。

蛋白酪氨酸磷酸酶 （PTPs）是胰島素信號通路的負調控因子，已成為治療2 型糖尿病作用的靶點，PTP1B過表達抑制IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，從而終止胰島素信號轉導[53，58]，通過抑制PTPIB可提高胰島素受體敏感性，進而改善胰島素抵抗，起到保護胰島β細胞的作用[13，58]。姜黃素可以抑制PTP1B活性[58]，降低大鼠肝臟PTP1B 表達，以及IR和IRS-1的磷酸化，激活AKT和細胞外信號調節激酶1/2（erk1/2），從而減輕胰島素抵抗[59]。秦培潔等[17]研究也表明，姜黃素處理不僅可顯著降低T2MD大鼠空腹血糖和空腹血清胰島素水平，增加胰島素敏感性，還能改善肝臟組織脂肪變性和炎性反應，抑制PTP1B 表達，上調IRS-2 表達，改善胰島素抵抗。

2 姜黃素與T2DM慢性并發癥

2.1 姜黃素對糖尿病腎病保護作用

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴重的慢性并發癥之一，30%～40%的T2DM患者罹患腎病[1-2]，糖尿病腎病多與細胞內信號轉導、免疫炎癥反應、糖代謝紊亂及氧化應激等有關。姜黃素具有調節活性氧、炎癥反應、細胞信號轉導以及糖代謝等作用[4]，眾多動物試驗研究結果認為，姜黃素可明顯改善T2DM腎病模型大鼠腎臟功能，其機制可能與姜黃素抑制氧化應激、炎癥反應、細胞信號轉導相關，姜黃素不僅明顯降低T2DM腎病大鼠的空腹血糖、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）和丙二醛（MDA）含量水平，提高過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性[60-64]，還能減少巨噬細胞浸潤，通過調節多個炎癥關鍵分子靶點起作用，如抑制包括NF-κB、JAKs/STATs、MAPKS、Nrf2 -Keap1在內的多種參與炎癥的信號分子，從而改善大鼠腎臟纖維化，進而改善因糖尿病炎癥反應、氧化應激對腎小管、腎小球結構和功能損傷，具有保護腎臟作用[1，9，62-68]。

氧化應激是腎臟疾病的主要致病和加重因素，核因子相關因子2（nrf2）是機體抗氧化應激反應的關鍵轉錄因子， Nrf2/Keap1/ARE通路與氧化應激反應已經成為治療2型糖尿病的一個作用靶點[5，69]。nrf2活性受氧化應激傳感器分子（keap1）調節，TNF-α可以刺激Keap1的合成，增加Nrf2的泛素化，但姜黃素可明顯抑制這些作用[46]。姜黃素降低炎性因子，增加Nrf2表達，逆轉葡萄糖引起的腎小球基底膜病理生理改變，通過Nrf2/ARE和AMPK信號通路抑制氧化應激和脂質積累，從而發揮保護腎臟作用[52，60-61，63-64]。

核因子-κB（NF-κB）信號轉導路徑參與氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡等多種病理過程[2，10，70]。熊禮佳等[71]研究認為，姜黃素改善T2DM大鼠腎臟病理變化，可能與抑制NF-κB/p65的信號轉導有關。姜黃素處理不僅減輕小鼠腎組織炎癥侵襲，而且顯著降低腎組織中白細胞介素6（IL-6）與NF-κB基因和蛋白表達[68]。有研究發現，姜黃素能顯著降低T2DM大鼠腎臟巨噬細胞浸潤，抑制促炎細胞因子（TNF-α）和IL-1β的表達以及iκbα的降解。此外，姜黃素還顯著降低促炎細胞因子細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、 轉化生長因子β1（TGF-β1）的產生，并抑制膠原蛋白Ⅰ-IV （Col1a1）、纖維連接蛋白（FN）表達，姜黃素通過抑制糖尿病大鼠NF-κB的活化，抑制通過NF-κB通路誘導的促纖維化因子表達，對糖尿病腎病起到保護作用[66，72-73]。

JNK 是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一個途徑，炎癥因子激活JNK，活化的JNK導致胰島素受體調節信號減少[47]。研究發現，姜黃素可以降低鏈脲佐菌素（stz）誘導的糖尿病大鼠氧化應激反應，抑制組蛋白乙酰轉移酶P300和NF-κB活性[72]，下調p300/creb組蛋白乙酰轉移酶結合蛋白（cbp）的表達、抑制JNK活性，增加胰島素敏感性，降低糖尿病腎病發生[1]。鄧文榮等[74]研究認為，姜黃素可能通過調節JNK通路而降低糖尿病腎病大鼠腎臟氧化應激損傷及纖維化進展，從而保護大鼠的腎功能。

臨床試驗分析姜黃素在治療糖尿病腎病方面潛力，Vanaie等[75]對T2DM患者進行隨機雙盲臨床試驗，患者服用姜黃素16周后，發現服用姜黃素組的患者蛋白尿從基線時的（900.42±621.91）mg/d顯著下降到研究結束時的（539.68±375.16）mg/d;Yang等[76]研究也表明，姜黃素干預顯著減少了T2DM患者尿微量白蛋白的排泄，并且姜黃素通過增強Nrf2系統特異性調節蛋白、NAD（P）H氧化還原酶1（NQO-1）和其他抗氧化酶降低患者血淋巴細胞MDA水平。短期姜黃素干預通過激活Nrf2抗氧化系統和抗炎作用抑制了T2DM患者糖尿病腎病的發展。

2.2 姜黃素對T2DM視網膜病變保護作用

糖尿病視網膜病變是1型和2型糖尿病最具破壞性的微血管并發癥之一[77]。研究認為，視網膜代謝紊亂、糖基化終產物（advanced glycation end products，AGE）、氧化應激和蛋白激酶C（PKC）功能增加在糖尿病視網膜病變發展中發揮作用，但確切的機制仍不明[1，78]。姜黃素可以預防糖尿病引起的視網膜衰減和超微結構改變，如晶狀體不溶解、視網膜變薄、視網膜神經節細胞死亡、視網膜毛細血管基底膜增厚和光感受器細胞膜盤紊亂等[79-82]。Steigerwalt等[83]研究證明，服用姜黃素可改善糖尿病患者的視網膜血流和視力等。

大量證據表明，姜黃素治療恢復T2DM大鼠視網膜抗氧化能力，在預防糖尿病引起視網膜總抗氧化能力下降中起著至關重要的作用。姜黃素能顯著增加T2DM大鼠視網膜內源性谷胱甘肽氧化還原水平及超氧化歧化酶和過氧化氫酶活性[81-82，84]，并抑制視網膜中促炎細胞因子、NF-κB、TNF-α和細胞間黏附因子（ICAM-1）的表達[1，79，81，84]，說明姜黃素對糖尿病患者視網膜具有潛在的保護作用。

姜黃素對大鼠視網膜還具有抗血管生成作用，使糖尿病微血管正常化，減弱其扭曲、縮小、變窄及微動脈瘤產生[79，81]。血管內皮生長因子（VEGF）是糖尿病視網膜病變發病機制中的關鍵因子，VEGF 增加血管通透性的信號轉導機制十分復雜，蛋白激酶C（PKC） 是其中的重要信息分子。高糖狀態下，氧化應激、低氧和炎癥反應等都能誘導VEGF 表達增加，增加視網膜血管通透性[85]。姜黃素可預防糖尿病視網膜中VEGF升高，阻止糖尿病大鼠視網膜結構變性和毛細血管基底膜厚度增加[81]。Mrudula[77]也證實姜黃素處理后糖尿病大鼠視網膜VEGF基因和蛋白均下調，姜黃素通過抑制camkii/NF-κB信號轉導，進而降低VEGF、一氧化氮合酶（INOS）和細胞間黏附因子-1（ICAM-1）的表達，保護糖尿病大鼠視網膜免受早期視網膜血管損傷，減少糖尿病引起的視網膜血管滲漏[86]。姜黃素的降糖、抗氧化、下調VEGF表達和神經保護作用使其在治療糖尿病視網膜病變中具有很大的潛力[80]。

2.3 姜黃素對T2DM性心肌疾病保護作用

糖尿病并發的心肌疾病是糖尿病常見的并發癥 [2]。姜黃素對T2DM大鼠心臟疾病具有保護作用，其機制可能與抑制心肌纖維化、氧化應激、炎癥反應以及細胞凋亡途徑有關[2，36，87]。

姜黃素處理可以降低糖尿病小鼠血糖、心臟MDA含量，同時上調Nrf2系統抗氧化酶NQO-1、GLUT1、GLUT4及AMPK磷酸化水平，降低TXNIP含量，在心臟局部可明顯對抗糖尿病造成的氧化應激和葡萄糖轉運蛋白功能缺陷[57]。籍胤璽[88]研究也發現姜黃素處理T2DM大鼠可促進PI3K、AKT表達，增加CAT、GPX、SOD和NOS活性，認為姜黃素對糖尿病大鼠心臟保護作用與激活PI3K/AKT信號通路而抑制氧化應激有關。姜黃素通過提高心肌細胞Akt和GSK-3β磷酸化水平，減弱高糖誘導的心肌細胞凋亡，以及抑制心肌纖維化、AGEs積聚、氧化應激和炎癥反應，表明姜黃素在治療糖尿病心血管疾病方面具有很大的潛力，這種保護作用可能通過PI3K/Akt/GSK-3β相關信號通路介導[89-91]。

持續性高血糖激活NF-κB，觸發多種細胞因子、趨化因子和細胞黏附因子的表達[70]。Boarescu等[92]分析姜黃素處理對STZ誘導的糖尿病大鼠心臟氧化應激指標和炎性細胞因子水平的影響，發現姜黃素治療組的血清MDA、NO等含量降低，抗氧化標記物含量增加，TNF-α、IL-6和IL -1β水平顯著降低，對STZ 誘導的糖尿病大鼠心臟具有顯著的抗氧化和抗炎保護作用。研究還發現經姜黃素治療糖尿病大鼠心肌細胞排列規則，纖維組織增生明顯減少，NF-κB表達下調，姜黃素通過抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表達而對糖尿病大鼠心肌有保護作用[93]。并且姜黃素能明顯抑制糖尿病大鼠PKC-α和β2向膜轉移，增加MAPK和細胞外調節信號激酶（erk）1/2的磷酸化，并抑制NF-κB活性，顯著降低血漿葡萄糖和減輕氧化應激，降低了心肌細胞肥大、心肌纖維化等變化，姜黃素通過抑制PKC、MAPK途徑成為治療糖尿病心肌病的有效手段[94]。

3 結語

數十年的研究表明，姜黃素具有調節多種信號途徑、改善糖脂代謝、改善氧化應激、抑制炎癥、降低葡萄糖生成、改善胰島素抵抗等多方面功能，展示了其在預防和治療糖尿病及其并發癥方面的治療潛力，但是姜黃素的水溶性和消化道生物利用度低，限制了其應用，因此以保留其藥物安全性和增強藥理活性為目的的姜黃素類似物和姜黃素納米顆粒等增加生物利用度的產品研發已經吸引了科研工作者的目光，同時，目前對于姜黃素的藥效研究以動物試驗為主，因此有必要進一步進行人體臨床試驗以證實姜黃素在腎病、視網膜病變、心肌病和其他不良糖尿病并發癥上的應用效果。

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