補(bǔ)腎通痹化纖方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化臨床研究*

王洪洋，李平

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355； 2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺炎，發(fā)病機(jī)理尚不明確。Wilson等[1]通過(guò)試驗(yàn)證明，氧化應(yīng)激、相關(guān)炎癥因子等的持續(xù)存在，可造成肺臟的反復(fù)損傷，被激活的成纖維細(xì)胞不斷產(chǎn)生成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，ECM可改變肺臟的結(jié)構(gòu)和表型，逐漸形成肺纖維化。治療上，肺移植是目前確定相對(duì)有效的方法，但在臨床普及治療方面仍欠缺，其余相關(guān)藥物至今未明確其臨床有效性。中醫(yī)藥治療IPF有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]，尤其是中藥復(fù)方，療效顯著。山東省名中醫(yī)藥專家李平教授，從醫(yī)近30年，對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化有獨(dú)特見(jiàn)解，自擬補(bǔ)腎通痹化纖方，對(duì)腎虛血瘀型肺纖維化效果明顯。本研究旨在觀察補(bǔ)腎通痹化纖方對(duì)腎虛血瘀型肺纖維化患者的肺功能、血液流變學(xué)、臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有患者均為泰安市中醫(yī)醫(yī)院2015年10月至2018年10月呼吸科門(mén)診及病房確診的IPF患者，共90例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各45例，對(duì)照組男23例，女22例；年齡(57.52±4.57)歲；病程(15.00±2.79)年。試驗(yàn)組男24例，女21例；年齡(58.25±5.84) 歲；病程(14.36±3.58)年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照AM J Respir crit care Med雜志的《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治指南》，由美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(american thoracic society，ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)等在2011年3月聯(lián)合發(fā)布。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，擬定以下標(biāo)準(zhǔn)：氣短憋悶，動(dòng)則喘甚，咳嗽無(wú)痰，舌質(zhì)暗紅或紫暗，苔少，脈虛或細(xì)澀。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏；合并心腦血管、造血系統(tǒng)等重大疾病；正在參加其他藥物試驗(yàn)。

表1 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床療效比較 例

1.5 治療方法對(duì)照組給予乙酰半胱氨酸片，每日3次，每次1片。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎通痹化纖方治療，藥物組成：熟地黃18 g，淫羊藿15 g，五味子6 g，黨參15 g，黃芪15 g，紫菀 12 g，桑白皮12 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹參12 g，當(dāng)歸15 g，蟬蛻12 g，牡蠣15 g，地龍9 g，炙甘草6 g。由山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院免煎藥房供應(yīng)，日1劑，水沖服。兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)采用德國(guó)康訊生產(chǎn)的肺功能儀，測(cè)定患者治療前后的肺功能指標(biāo)；采用普利生 LBY-N6C 型血液黏度測(cè)試儀測(cè)定治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)，治療前后均檢測(cè)1次。觀察治療前后圣喬治呼吸問(wèn)卷(St George′s respiratory questionnaire，SGRQ)評(píng)分、6分鐘步行距離等。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。顯效:療效指數(shù)≥70%，有效：30%≤療效指數(shù)<70%，無(wú)效：療效指數(shù)<30%。

療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分

顯效率=顯效/n×100%

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料選用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料選用t檢驗(yàn)，等級(jí)組別資料選用Ridit分析等相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理。

2 結(jié)果

2.1 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床療效比較對(duì)照組有效率為53.33%，試驗(yàn)組有效率為68.89%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見(jiàn)表1。

2.2 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺功能比較治療前兩組患者一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、最大肺活量(maximum vital capacity，F(xiàn)VC)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FVC、PEF水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺功能比較

2.3 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療前兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，對(duì)照組降低不明顯，與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組明顯降低，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后SGRQ評(píng)分、6分鐘步行距離比較治療前兩組患者的SGRQ評(píng)分、6分鐘步行距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組SGRQ評(píng)分與治療前比較，均明顯降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組6分鐘步行距離與治療前比較明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療前后SGRQ評(píng)分、6分鐘步行距離比較

2.5 兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者治療后不良反應(yīng)比較兩組患者在試驗(yàn)過(guò)程中，均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，定期檢測(cè)兩組患者的肝腎功能、血糖、血壓等安全性指標(biāo)，與治療前比較，均未見(jiàn)明顯改變。

3 討論

肺纖維化當(dāng)屬中醫(yī)“肺痿”“喘證”等范疇。肺臟嬌嫩，易受邪襲，從三陰三陽(yáng)六氣開(kāi)闔樞方位角度看，肺經(jīng)屬太陰，為陰中之表，位于西南，為陰氣始開(kāi)之位，故而四時(shí)不正之氣易首犯肺經(jīng)。本病初發(fā)多在肺，正所謂“肺為水之上源”，脾胃上輸于肺之精津因布散失調(diào)而停聚于肺，化為痰濁水飲等病理產(chǎn)物，痰濁水飲反過(guò)來(lái)又阻滯氣機(jī)運(yùn)動(dòng)，氣不行則血不行，易生血瘀；疾病日久多累及腎臟，致腎納氣功能受損，至此，肺腎兩傷，痰瘀由生。Kub-ota等[3]研究表明，肺纖維化患者血液中與纖溶活性有關(guān)的 D-Dimer含量較常人明顯增高，從而促使凝血的發(fā)生。故而肺腎兩虛，血瘀內(nèi)阻為肺纖維化發(fā)病的關(guān)鍵所在，治宜補(bǔ)肺益腎、化瘀通絡(luò)，以補(bǔ)肺湯為基礎(chǔ)擬補(bǔ)腎通痹化纖方治療。

補(bǔ)肺湯記載于《永類鈐方》，由元代李仲南所著，原用于治療肺虛喘咳，短氣自汗，脈象虛弱之證。補(bǔ)腎通痹化纖方為泰安市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科臨床經(jīng)驗(yàn)方，方中以黃芪、黨參、熟地黃為君補(bǔ)肺益腎，如李東垣所言：“所謂權(quán)衡者，肺腎是也”，可見(jiàn)補(bǔ)益肺腎在IPF治療中具有重要意義。《靈樞·經(jīng)脈》言：“腎足少陰之脈……其直者,從肺上貫肝隔,入肺中”，可知肺腎兩臟經(jīng)絡(luò)相連，肺陰充足下滋腎水，腎陰充足亦上潤(rùn)肺金，肺腎之陰相互滋生。本方重用黃芪、黨參補(bǔ)益脾肺，熟地黃、淫羊藿補(bǔ)腎益精。五味子、牡蠣斂肺止咳；紫菀平喘；蟬蛻祛痰平喘[4]；桑白皮清肺化痰平喘；當(dāng)歸、丹參活血平喘，《景岳全書(shū)》言當(dāng)歸：“補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥，亦血中之圣藥也”；地龍通絡(luò)平喘；二陳湯(半夏、茯苓、陳皮、甘草)燥濕化痰。全方共奏補(bǔ)肺益腎，活血化瘀之效。

從現(xiàn)代藥理學(xué)研究補(bǔ)腎通痹化纖方，黃芪的主要成分黃芪甲苷能夠調(diào)節(jié)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺臟局部血管的生成，還可抑制IPF老鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)[5-6]，從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。地黃[7]具有抑制IPF大鼠肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞 I 型和 III 型膠原的表達(dá)，李建生等[8]進(jìn)一步證明地黃能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分解過(guò)程，有效抑制肺泡上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而減緩纖維化的發(fā)展。紫菀[9]能抑制豚鼠組胺的表達(dá)，從而改善氣管痙攣以平喘。當(dāng)歸[10]通過(guò)抑制血小板活化、降低血栓素等發(fā)揮活血作用，對(duì)激素引起的血液高凝效果亦佳；丹參[11-12]能減少肺組織的膠原纖維，其主要成分丹參酮對(duì)肺上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化具有較強(qiáng)抑制作用；地龍[13]能夠降低IPF小鼠的肺纖維素沉積及相關(guān)纖維因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗纖維化作用；二陳湯[14]可顯著降低，PF動(dòng)物肺組織膠原纖維含量，提高肺組織的抗氧化酶水平，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

肺纖維化早期以肺泡炎癥為主，中后期肺泡結(jié)構(gòu)破壞并被纖維細(xì)胞、膠原纖維取代，形成纖維組織增生為主的病理狀態(tài)[15]。乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine,NAC)為呼吸科常用的一種黏液溶解劑，是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化、清除自由基，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用[16]。本研究中，對(duì)照組有效率為53.33%，證明乙酰半胱氨酸具有一定的抗纖維化作用。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎通痹化纖方聯(lián)合乙酰半胱氨酸片治療腎虛血瘀型IPF療效顯著，其治療后的有效率、SGRQ評(píng)分、6分鐘步行距離均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，血液流變學(xué)指標(biāo)亦優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但對(duì)肺功能改善不明顯。