595 nm脈沖染料激光聯合馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型嬰幼兒血管瘤的臨床研究

王思 楊麗君 劉春景

嬰幼兒血管瘤是指產生于胚胎期間的一種血管組織增生，其主要特點為血管內皮細胞產生了異常增生，是產生于皮膚以及軟組織的一種良性腫瘤。其人群發病率約為4%～5%[1]，且有逐年升高的趨勢。血管瘤最常見的誘發因素為：(1)白種人；(2)低出生體重兒；(3)女性；(4)多胎妊娠兒。近年來高齡產婦與前置胎盤也同樣被證實是誘發血管瘤的重要因素。低體重出生兒這種最顯著的危險因素也通過多變量分析而被研究者所發現。雖然目前有胎盤理論、內皮祖細胞理論、血管發生失衡理論、基因突變理論、發育區缺陷理論和雌激素理論等多種理論，但血管瘤的發病機制到目前都不能明確。腫瘤生長減慢，質地變軟，這表明病變將從增殖期逐漸進入消退期。進入消退期后，腫瘤逐漸縮小，從鮮紅色逐漸變為深灰色。因此我們應早期積極干預治療，加速血管瘤消退，減少并發癥。嬰幼兒血管瘤根據病變深度可分為淺表型(位于乳頭狀真皮層，血管斑塊明亮，表面不規則，即過去所稱的草莓狀血管瘤”)、深部型(位于網狀真皮層或皮下組織，病變表面為青紫色或無顏色)和混合型(同時具有淺表血管瘤和深部血管瘤的特點)[2]。淺表性血管瘤屬于真性血管瘤，由真皮中毛細血管擴張和增生導致。病理改變主要是由擴張增生的血管內充滿血液和血管內襯覆以內皮細胞的間隙和腔竇所組成，并由纖維組織和脂肪組織形成間隔和支架結構，由于毛細血管血管瘤發生在真皮中，因此治療的目的不僅是使腫瘤消失和愈合，而且還要使皮膚無創傷性損害或以最小的皮膚損變化來獲得最佳治療效果。淺表型嬰幼兒血管瘤可以選擇外用β受體阻滯劑和局部治療，目的是抑制血管內皮細胞增生、促進瘤體消退和減少瘤體殘留。唐山市婦幼保健院皮膚科采用595染料激光聯合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型嬰幼兒血管瘤，現對其療效和安全性進行研究，有望為嬰幼兒淺表血管瘤的臨床治療提供更多的理論依據，研究結果報告如下所示。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經我院倫理委員會批準后，選取2016年6月到2019年6月來我院進行治療的淺表型嬰幼兒血管瘤患者作為研究對象，將其隨機分成2組，治療組109例，對照組109例。治療組男31例，女78例；年齡2～19個月，平均年齡(7.72±1.41)歲；病程2～17個月，平均病程(6.25±1.18)個月；對照組男25例，女84例；年齡3～12個月，平均年齡(7.07±1.29)個月；病程1～11個月，平均病程(6.96±1.52)個月。2組患兒在性別比、年齡、病程方面均無明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入標準 (1)初診患者，來我院就診前未接受任何治療；(2)根據中華醫學會整形外科分會血管瘤和血管畸形學組指南，國際脈管異常研究協會(ISSVA)對脈管疾病的分類和診斷標準被診斷為淺表性嬰兒血管瘤；(3)治療前進行心臟聽診、心電圖、心臟彩超檢查無異常；(4)監護人自愿加入本研究，并簽署知情同意書(告知患兒的家屬使用0.5%的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表性嬰兒血管瘤目前是超說明書用藥。在用藥期間有可能會出現心率減慢、血壓降低、氣喘氣急等呼吸系統和循環系統癥狀，及局部痛癢、糜爛、破潰、色沉、色素減退、疤痕等不良反應。

1.3 排除標準 (1)既往或在治療期間接受過其他治療;(2)依從性不高，未堅持治療;(3)有≥2不同部位的血管瘤患兒;(4)深層的、多發性的血管瘤；(5)支氣管哮喘、肺炎患兒；(6)心臟傳導阻滯、重度或急性心力衰竭、竇性心動過緩患兒。

1.4 治療方法 在任何情況下，都應充分掌握病情信息，進行術前談話，明確患者的治療心理，并根據患者的年齡和皮膚病變部位選擇不同的治療參數。設計一個表格來記錄患者信息(包括年齡，性別，皮膚類型，皮膚病變顏色、大小、位置，治療參數，不良反應，并發癥等)。在接受治療之前，向患者解釋治療風險，預測療效，并注意術后避免日曬和創傷。治療前要使用同一臺相機、相同參數、同一角度進行拍照并存檔，以便治療結束后進行對比，評估療效。

1.4.1 對照組患兒外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(武漢五景藥業有限公司，國藥準字H42021078，5 ml∶25 mg)，將藥充分浸濕4層紗布，敷于瘤體表面5～15 min(時間要根據瘤體厚度和治療反應而定)，使之保持濕潤狀態，3次/d。治療時應盡量避免將藥液滴入眼內或生殖道內。囑監護人在每次用藥后觀察患兒臉色、呼吸和心率變化，尤其是患兒安靜或睡眠時，若其心率低于正常心率下限，必須立即停止用藥。治療期間發現異常的情況，需帶患兒及時到醫院就診。0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用到血管瘤瘤體完全或基本消失或用滿6個月，根據瘤體消退程度，可逐漸減少藥物使用頻率至停藥。停藥后繼續門診隨訪6個月，觀察是否有潰瘍、色素沉著、色素減退，是否有纖維脂肪組織殘留或遺留瘢痕所導致的皮膚紋理改變等。

1.4.2 治療組采用595 nm脈沖染料激光聯合0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療。在患兒接受治療前30 min，需在腫瘤上涂抹利多卡因凝膠，進行局麻以減輕孩子的痛苦。根據孩子的年齡，皮膚病變的位置、類型以及激光對皮膚病變的即時反應來確定治療參數。治療期間，醫師需要佩戴護目鏡，若治療部位在患兒顏面部，應用防護眼鏡遮蓋患兒的眼睛，激光手柄需要與患處垂直并保持穩定，以照射局部皮損瞬間表面呈紫癜樣改變并在數秒后變淺，為合適的治療能量密度。如皮損照射后無明顯改變，每次可增加0.5～1 J/cm2。患兒年齡較小或血管瘤顏色較淡、厚度較薄的使用較低能量，患兒年齡較大、血管瘤顏色較深、較厚的使用較高能量；第二次治療能量可比第一次稍高。為防止對組織造成嚴重損傷，治療參數中能量應由小逐漸加大，且每次治療中光斑重疊<10%。為了減輕疼痛，保護皮膚并減少不良反應，治療后應立即冰敷20 min。觀察所有患者治療后皮膚病變顏色和腫脹程度等變化。對于治療后出現腫脹，水皰或大皰的患者，應盡快給予3%的硼酸液體濕敷布，并在必要時局部應用抗生素軟膏(如夫西地酸)，以減少繼發感染。激光治療時間間隔為1個月。囑患兒家屬注意治療后應該避免搔抓，注意防曬，待其自然脫痂愈合。在激光治療基礎上外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療，使用方法同對照組。血管瘤完全或基本消失或治療滿6個月后停止治療。停止治療后繼續隨訪6個月。

1.5 療效評價 由治療醫生完成包括臨床視診、觸診和電話隨訪等主觀評價；由未參與治療的醫生來完成治療前后數碼照相這一客觀評價。通過治療后進行的觀察及電話隨訪等手段，真實的記錄治療后是否出現紫癜、水腫、水皰、色素沉著、色素減退和瘢痕形成等情況。根據 Achauer等[3]的標準進行治療后的療效評價，分為痊愈、顯效、有效、無效這4個等級：痊愈，表現為瘤體外觀完全消失，彩超檢查顯示異常血流信號完全消失，瘤體的體積縮小>75%；顯效，表現為瘤體已經基本消失，彩超檢查顯示異常血流信號基本消失，瘤體的體積縮小51%～75%；有效，則表現為瘤體大部分消失，彩超檢查顯示異常血流信號大部分消失，瘤體的體積縮小26%～50%；無效，瘤體的體積并無明顯變化，彩超檢查顯示血流信號豐富，瘤體內無回聲或低回聲信號，腫瘤體積縮小<26%。有效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.6 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 治療組一共納入109例淺表型嬰幼兒血管瘤患兒，其中痊愈71例，顯效28例，有效9例，無效1例，有效率為90.83%，對照組一共納入109例患兒，其中2例未堅持治療脫落，痊愈55例，顯效31例，有效16例，無效5例，有效率未80.37%，治療組有效率高于對照組(P=0.028<0.05)。見表1。

表1 治療組與對照組治療淺表型嬰幼兒血管瘤療效比較 例

2.2 治療時間比較 患兒治療時間比較，治療組比對照組見效快，治療時間短，經秩和檢驗示，2組差異有統計學意義(P=0.002<0.05)。見表2。

表2 淺表型嬰幼兒血管瘤患兒治療組與對照組治療時間比較 例

2.3 不良反應比較 即刻產生的不良反應則有疼痛、紫癜、水腫、水皰或血皰等，而長期產生的不良反應分為萎縮性疤痕、增生型疤痕、色素沉著、色素減退、潰瘍形成等。治療組激光術后大多會出現局部發紅，無需特殊處理，約1～2 d消退，部分患兒輕度腫脹、灼痛，也能夠自行緩解。有3例出現患處小水皰，外用復方多粘菌素B軟膏，均在1周內消退。2例出現色沉，治療結束后隨訪半年內均消退。全部患兒無遺留色素減退和疤痕。2組不良反應，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組有6例患者在使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液后出現色素沉著，停止外用后半年內均自行消退。全部患兒無遺留色素減退和疤痕。見表3，圖1。

表3 淺表型嬰幼兒血管瘤患兒治療組與對照組不良反應發生率比較 例

圖1 治療前后影像學檢查；注：A治療前彩超;B治療6個月后彩超

3 討論

嬰兒血管瘤患兒在1歲后血管瘤瘤體開始逐漸消退，盡管某些血管瘤可以自發地消退，但是仍然存在有發生潰瘍，疤痕甚至影響功能等并發癥的風險。而且部分患兒消退緩慢，甚至不能消退[4]，嚴重影響了患兒身心健康。因此是否應該早期干預治療嬰幼兒血管瘤，避免產生皮損局部松弛、萎縮等后遺癥，成為了近年來皮膚美容專業探討的熱門話題。

嬰幼兒血管瘤主要有口服糖皮質激素、CO2激光治療、局部藥物注射、介入技術治療、手術切除等治療方法，然而臨床中發現上述方法的治療存在一定的個體差異，可能會產生局部組織瘢痕，或是色素脫失等不良反應，甚至局部組織繼發感染和壞死[5,6]，家長一般難以接受。自20世紀80年代初提出選擇性光熱分解理論，以及隨著染料激光的廣泛普及，血管瘤的治療又多了一種可能性[7,8]。激光治療嬰兒血管瘤的靶色基是血液中的氧合血紅蛋白。氧合血紅蛋白吸收光能以產生熱量，該熱量被傳導到周圍的血管壁，從而導致血管受損。目前臨床中多采用585 nm、532 nm、595 nm、1 064 nm等激光治療各類血管性疾病。通常用于治療淺表和增生性病變，減少紅斑并限制腫瘤的生長，以防止可能的并發癥。配有動態冷卻裝置(DCD)的595 nm脈沖染料激光，它可以減輕疼痛并防止對周圍正常組織和皮下組織的損害，從而大大減少諸如皮膚萎縮和色素沉著等不良反應的發生[9]。由于穿透深度有限(1～2 mm)，因此對于較厚的淺表病灶治療效果不佳。染料激光對于沒有表面成分的深層血管瘤無效。激光治療潰瘍病灶非常有效，并且已證明可以減少與潰瘍有關的出血、感染和疼痛，并同時更快地促進組織上皮化。染料激光通常可用于增生期血管瘤，控制腫瘤體的生長；用于消退期血管瘤，可減輕血管瘤的顏色和毛細血管擴張的紅斑。因此，595 nm脈沖染料激光不僅可以控制血管瘤生長，還可以大大降低治療帶來的不良反應，值得在臨床中推廣使用。

口服非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾是目前公認的一線治療[10]。口服普萘洛爾治療可以顯著縮短血管瘤的病程，但仍存在某些全身性不良反應，包括心動過緩，低血壓，支氣管痙攣，低血糖，嗜睡或失眠，噩夢，食欲下降，手腳冰涼等[11]。隨著醫療知識的應用和擴展，外用β受體阻滯劑已成為國內外淺表型嬰幼兒血管瘤的常用治療方法之一[12]。相關研究表明，β-腎上腺素受體阻滯劑可通過收縮血管或抑制血管生成和擴張，誘導血管內皮細胞凋亡來封閉血管，從而達到治愈血管瘤的目的[13]。噻嗎洛爾是一種非選擇性的β-腎上腺素受體阻斷藥，其β受體阻斷作用是普萘洛爾的8倍，它主要用于治療高血壓，心絞痛和心動過速等。近年來有相關報道發現，噻嗎洛爾局部外用治療嬰幼兒面部血管瘤的療效性和安全性高于糖皮質激素，不良反應更低，因此更適用于臨床治療[14]。Khunger等[15]在使用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤合并PHACE綜合征時出現了局部輕微的瘙癢。Ovadia等[16]共納入 17 篇文獻，554 例患者，得出結論：口服普萘洛爾和外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效率差異無統計學意義。

筆者選用以上兩種治療方法聯合應用于109例淺表型嬰幼兒血管瘤與只外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液進行對比，結果顯示聯合應用治療總有效率達90.83%，且不良反應低，這種方法治療時間短，并且療效要優于單用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液。此外，聯合治療組可以適當降低染料激光治療中各種參數的值，例如能量大小，脈沖時間，并降低發生并發癥的風險，例如水皰，紫癜，出血和感染。筆者認為血管瘤的治療效果，主要可能與染料激光脈寬可調控，能夠作用于各種管徑大小的血管有關，所以嚴格掌握血管瘤適應癥，適當增大脈寬、能量密度和治療次數，注意術后皮膚護理皆可取得較好的療效。此外595 nm脈沖染料激光最令人稱贊的優點是在每次激光脈沖前，將冷卻劑瞬間噴射至表皮，減輕患兒疼痛感，保護患處皮膚不受損傷，減少了表皮內色素對激光的吸收，從而減少不良反應的發生[17]。同時將馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外敷于患兒面部血管瘤，從而阻斷血管形成的信號通路，進而抑制瘤體增長，加速血管瘤最終消退[18]。因此馬來酸噻嗎洛爾聯合595 nm脈沖染料激光治療嬰幼兒面部血管瘤這一方法值得在臨床中推廣使用。

綜上，近年來眾多學者觀察脈沖染料激光或β受體阻滯劑，或兩者聯用在臨床中治療血管瘤的療效，成為治療血管瘤疾病的研究熱點，或許能成為早期干預和治療淺表型嬰幼兒血管瘤的理想方法。