小檗堿治療代謝相關(guān)脂肪性肝病合并腹瀉型腸易激綜合征臨床觀察

鄭吉敏 李蘋蘋 崔子瑾 李月芹 侯洪濤 王玉珍

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)又稱為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是全球最常見的肝臟疾病，與高脂飲食、肥胖、代謝紊亂、胰島素抵抗等因素有關(guān)。隨著人們生活水平及生活方式的該病，MAFLD發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為我國(guó)第一大肝病。MAFLD患者常合并腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)，可能與腸道菌群失調(diào)、腸道低度炎癥等多因素有關(guān)。小檗堿又稱黃連素，是一種異喹啉類生物堿，作為中草藥用于治療腹瀉有著數(shù)千年的歷史[1]。研究表明，小檗堿可以降低膽固醇，參與糖脂代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而改善人體的能量代謝和免疫功能[2]。本研究旨在觀察小檗堿對(duì)MAFLD合并IBS-D患者的治療作用，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年6月就診于消化科門診的MAFLD合并IBS-D患者35例為試驗(yàn)組(受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影響，IBS-D患者更容易接受小檗堿的治療)，同期正常體檢人群30例為對(duì)照組。其中試驗(yàn)組35例，男19例，女16例；年齡21～65歲，平均年齡(46.00±12.00)；對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡20～63歲，平均年齡(45.50±14.00)歲。2組的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有標(biāo)本的采集及用藥由患者或家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝組織學(xué)顯示肝細(xì)胞脂肪變，或者影像學(xué)提示彌漫性脂肪肝，或者脂肪肝指數(shù)等模型提示脂肪肝的患者，合并超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙等任意一條件即可診斷[3]。羅馬Ⅳ中IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)作的腹痛或腹部不適，癥狀出現(xiàn)≥6個(gè)月，近3個(gè)月平均發(fā)作至少每周1次，伴≥2項(xiàng)；(1)與排便相關(guān)；(2)伴有排便頻率的改變；(3)伴有糞便性狀的改變。

1.3 試驗(yàn)組納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MAFLD及IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)大便化驗(yàn)、結(jié)腸鏡、鋇劑灌腸等檢查，除外腸道器質(zhì)性疾病患者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>70歲或<18歲；②長(zhǎng)期大量飲酒史者；③對(duì)小檗堿過(guò)敏者；④妊娠或哺乳期女性；⑤腫瘤患者、心腦腎等重要臟器功能障礙患者及甲狀腺功能亢進(jìn)患者；⑥近2周應(yīng)用抗菌素或腸道微生態(tài)制劑者。

1.4 方法

1.4.1 晨起空腹排大小便后，測(cè)量2組患者的身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)；采用日立7600全自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定三酰甘油，膽固醇，血糖、胰島素，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)：IRI=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；應(yīng)用瞬時(shí)彈性記錄儀(FibroScan，制造商：ECHOSENS)測(cè)量肝脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)值。

1.4.2 試驗(yàn)組患者在控制體重及改善生活方式基礎(chǔ)上，給予鹽酸小檗堿片0.3 g，口服，3次/d,療程12周(成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司)。測(cè)定治療后三酰甘油，膽固醇，血糖、胰島素，計(jì)算IRI，F(xiàn)ibroScan 測(cè)定CAP值；記錄治療前后每日腹瀉的次數(shù)；治療前后采空腹靜脈血10 ml，靜置30 min，以3 000 r/min離心10 min，取血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法同批測(cè)定血清內(nèi)毒素，神經(jīng)肽Y，TNF-α的水平。具體操作流程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書，試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組性別比、年齡與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組BMI、三酰甘油、膽固醇、IRI、CAP值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組代謝指標(biāo)比較

2.2 經(jīng)小檗堿治療12周，試驗(yàn)組BMI、三酰甘油、膽固醇、IRI及CAP值均明顯下降(P<0.05)。見表2。

表2 試驗(yàn)組治療前后代謝指標(biāo)比較

2.3 經(jīng)小檗堿治療12周，試驗(yàn)組患者腹瀉次數(shù)明顯下降，內(nèi)毒素、TNF-α水平明顯降低，神經(jīng)肽Y水平升高(P<0.05)。見表3。

表3 試驗(yàn)組治療前后炎癥指標(biāo)比較

3 討論

MAFLD患病率的上升與代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病等相一致，有學(xué)者認(rèn)為，MAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[4]。MAFLD的發(fā)病與遺傳易感性及胰島素抵抗有密切關(guān)系。對(duì)MAFLD 患者應(yīng)常規(guī)測(cè)定體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、血壓、血糖、血脂等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估。Fibroscan測(cè)量肝臟脂肪變的原理，是利用受控衰減參數(shù)來(lái)評(píng)估肝組織中脂肪含量的數(shù)值(CAP值)。CAP值越大，表示肝臟脂肪含量越多[5]。本研究測(cè)定了MAFLD患者BMI、血糖、血脂及CAP值，并與正常人比較，結(jié)果顯示，MAFLD組患者BMI，三酰甘油，膽固醇，IRI，肝脂肪變CAP值均顯著高于正常對(duì)照組，MAFLD患者存在明顯的糖脂代謝異常，存在胰島素抵抗。因此，早期識(shí)別MAFLD患者，及時(shí)評(píng)估其病情的輕重，并進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)防治各種多代謝疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的臨床意義。

隨著“腸-肝軸”概念的提出，人們把腸道和肝臟兩個(gè)以往認(rèn)為無(wú)關(guān)的臟器聯(lián)系到了一起。一方面，腸道吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，營(yíng)養(yǎng)肝細(xì)胞，并提供全身能量及營(yíng)養(yǎng)；同時(shí)，肝臟也是腸道菌群代謝產(chǎn)物的過(guò)濾器[6]。另一方面，肝臟又通過(guò)膽汁酸循環(huán)等途徑[7]，影響腸道的菌群、免疫功能及運(yùn)動(dòng)功能。MAFLD患者合并IBS-D的比例高于正常人群。Miele等[8]的研究顯示，在MAFLD患者中,腸道通透性與肝臟脂肪變的嚴(yán)重情況成正相關(guān),并伴隨著血清炎癥因子上升。消化道菌群的變化同時(shí)可以影響IBS-D 患者腸道相關(guān)細(xì)胞因子(內(nèi)毒素、TNF-α)的釋放，而炎性反應(yīng)還能激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)[9]，引起胃腸反射亢進(jìn)，以及腦-腸軸功能的失調(diào)。

研究顯示，與單純生活方式干預(yù)組相比，小檗堿對(duì)伴有糖代謝異常的MAFLD患者，可使其肝臟脂肪含量降低52%[10]。同時(shí)，可降低患者體重，改善血脂代謝、增加胰島素敏感性。小檗堿可以調(diào)節(jié)血脂代謝，其作用機(jī)制主要與升高血清脂聯(lián)素有關(guān)[11]。隨后的研究也表明，小檗堿還通過(guò)其他因子，如肝組織過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)等調(diào)節(jié)血脂代謝[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在MAFLD患者腸道中，厚壁菌門中的某些細(xì)菌如毛螺旋菌科增多而瘤胃球菌科減少[13]。小檗堿干預(yù)后，瘤胃球菌屬比例有所增加，而毛螺旋菌屬比例減少。因此推測(cè)，改變腸道菌群的構(gòu)成，也可能是小檗堿降低血糖和血脂的機(jī)制之一。本研究顯示，MAFLD合并IBS-D患者，經(jīng)小檗堿治療12周，其BMI明顯下降，三酰甘油、膽固醇下降，IRI、肝脂肪變CAP值均顯著下降，推測(cè)其作用機(jī)制，小檗堿可以調(diào)節(jié)腸道菌群，修復(fù)腸粘膜機(jī)械屏障功能，改變腸道免疫屏障，從而減輕內(nèi)毒素血癥，并減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，達(dá)到治療MAFLD的目的，這與的前期動(dòng)物研究結(jié)果[14]一致。

本研究顯示，與治療前相比，應(yīng)用小檗堿治療12周，MAFLD合并IBS-D的患者，其血清內(nèi)毒素及TNF-α水平均顯著下降，神經(jīng)肽Y顯著升高，腹瀉次數(shù)明顯下降，患者主觀癥狀好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量提高。IBS-D患者血清中的炎癥因子，如內(nèi)毒素、TNF-α水平升高，與腸道菌群紊亂、腸屏障功能障礙有關(guān)。小檗堿可以調(diào)節(jié)腸道菌群[15]，增強(qiáng)腸道機(jī)械屏障和免疫屏障，減輕炎性反應(yīng)，保護(hù)腸組織；小檗堿可以抑制腸道內(nèi)液體的分泌，減少腸道內(nèi)容物；小檗堿還可通過(guò)下調(diào)腸道平滑肌的鈣離子通道及磷酸化肌球蛋白輕鏈的表達(dá)，抑制胃腸平滑肌的收縮，從而減少大便的次數(shù)；小檗堿還能提高患者血清神經(jīng)肽Y水平，通過(guò)直接與Y1受體結(jié)合，或者間接通過(guò)阿片受體[16]，起鎮(zhèn)痛作用并調(diào)節(jié)情緒，調(diào)控腦腸肽分泌的平衡[17]。由此可見，小檗堿通過(guò)多靶點(diǎn)的作用，可顯著改善IBS-D患者的臨床癥狀。

本課題在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，將小檗堿應(yīng)用于MAFLD合并IBS-D患者的治療。小檗堿具有抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗等多方面作用，且不良反應(yīng)少，有很好的臨床應(yīng)用前景。