川崎病合并冠狀動脈病變診治分析

張英謙 張翰墨 曹亞麗 王文露 劉倩 齊煥軍 王華

川崎病(KD)是兒童時期發(fā)生的急性發(fā)熱性血管炎，以全身中小動脈易受累，冠狀動脈擴張為其主要嚴重并發(fā)癥，也是目前兒童后天獲得性心臟病的主要原因之一[1]。該病缺乏特異性診斷試驗和臨床病理特征，主要依據(jù)制定的臨床診斷標準。傳統(tǒng)的大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林的作用已被公認，但仍有一部分患兒產(chǎn)生耐藥，且冠狀動脈病變(CAL)發(fā)生率較高[1]。通過對以往病例回顧性分析，早期及時診斷，同時選擇合適的治療時機顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月收住河北省兒童醫(yī)院的694例KD患兒，其中CAL 110例，無CAL組584例。統(tǒng)計其臨床資料加以分析。

1.2 納入標準 發(fā)熱≥5 d，同時具備下列主要癥狀中的4項以上：①雙眼結(jié)膜充血；②口唇潮紅、草莓舌、口腔及咽部黏膜彌漫性充血；③急性期頸部淋巴結(jié)非化膿性腫脹；④多形性紅斑、皮疹；⑤急性期手足硬性腫脹、掌跖及指趾端紅斑,恢復期指趾端甲床膜狀脫皮；或出現(xiàn)4條上述臨床表現(xiàn)但經(jīng)超聲心動圖或心血管造影檢查證實存在冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤，除外其他疾病后，也可確診為KD。

1.3 診斷標準 (1)冠狀動脈擴張的診斷標準[2]:采用Cardio Z軟件，將心臟超聲檢查冠狀動脈結(jié)果的絕對值轉(zhuǎn)換為Z值，任一節(jié)段冠狀動脈內(nèi)徑Z值≥2.0。(2)IVIG無反應(yīng)KD診斷標準：IVIG治療36 h仍有發(fā)熱，體溫仍>38℃者或IVIG治療2～7 d后甚至2周內(nèi)再發(fā)熱，伴至少1項KD的主要臨床特點者。

1.4 排除標準 (1)臨床資料不完善者；(2)外院已使用過丙種球蛋白或者激素治療者；(3)未行超聲心動圖檢查者。

1.5 方法 對694例KD患兒資料行回顧性分析，總結(jié)年齡分布特點，男女比例等一般資料；發(fā)熱、皮疹、結(jié)膜充血等主要臨床表現(xiàn)；白細胞、中性粒細胞比例(N%)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、ESR、凝血指標、肝功能、心肌酶等實驗室化驗指標；比較CAL發(fā)生情況及相關(guān)危險因素；不同時間應(yīng)用IVIG對IVIG抵抗與CAL發(fā)生率的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 KD患兒年齡分布為1個月～11歲，平均年齡(2.13±1.63)歲，<6歲患兒667例，占96.2%；男∶女=1.49∶1。實驗室指標中N%、血紅蛋白 (Hb)、血小板(PLt)、血沉(ESR)在無CAL組與合并CAL組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示N%、Hb、Plt、ESR與KD并發(fā)CAL有關(guān)(P<0.05)，而其他指標與KD并發(fā)CAL均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。見表1。

表1 3年KD住院患兒臨床資料分析

2.2 KD患兒中發(fā)生冠脈病變的多因素Logistic回歸分析 患兒N%、(B=-0.019，0.016)、Hb (B=-0.019，P=0.023)、 ESR (B=0.010，P=0.020)與KD合并冠狀動脈擴張的發(fā)生獨立相關(guān)，是冠狀動脈損傷的獨立危險因素。見表2。

表2 KD發(fā)生CAL的多因素Logistic回歸分析

2.3 KD患兒不同主要臨床表現(xiàn)發(fā)生率比較 6種主要臨床表現(xiàn)中，發(fā)熱最常見，發(fā)生率均為100%，指端脫皮發(fā)生率最低。不完全KD(iKD)與典型KD(cKD)比較皮疹(χ2=21.84,P=0.000)、球結(jié)膜充血(χ2=17.06,P=0.000)、淋巴結(jié)腫大(χ2=13.75,P=0.000)、口腔黏膜改變(χ2=48.35,P=0.000)及肢端腫脹脫皮(χ2=12.37,P=0.000)發(fā)生率均明顯低于cKD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 iKD與cKD患兒主要臨床表現(xiàn)比較 例(%)

2.4 不同時間給予IVIG發(fā)生IVIG抵抗率比較 發(fā)熱≤5 d給予IVIG，產(chǎn)生IVIG抵抗的發(fā)生率(37.5%)較6～10 d及>10 d應(yīng)用組(1.15%、1.82%)明顯升高(P<0.01)。其中≤5 d與6～10 d組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=125.1，P=0.000)；6～10 d與>10 d組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.198，P=0.656)。見圖1。

圖1 不同時間給予IVIG后IVIG抵抗發(fā)生率比較

2.5 不同時間給予IVIG冠脈病變發(fā)生率比較 發(fā)熱≤5 d給予IVIG CAL發(fā)生率(12.5%)與6～10 d內(nèi)給予組(13.01%)無差異，2組CAL發(fā)生率與>10 d應(yīng)用組(49.09%)比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其中≤5 d組與6～10 d組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.05，P=0.942)；6～10 d組與>10 d組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=42.9，P=0.000)。見圖2。

圖2 不同時間給予IVIG冠脈病變發(fā)生率比較

3 討論

KD是病因未明的全身性血管炎性疾病，發(fā)病后可以造成多系統(tǒng)功能受累，冠狀動脈病變?yōu)槠渲饕l(fā)癥，部分患兒可形成冠狀動脈瘤，其中少部分患兒冠狀動脈可發(fā)生狹窄或血栓，甚至出現(xiàn)猝死[3]。多中心流行病學調(diào)查顯示，近年來KD合并CAL發(fā)病率逐漸上升[4,5]。

KD缺乏特異性診斷指標及臨床病理特征，目前該病的診斷方法仍然需要依靠臨床表現(xiàn)，因此，實驗室檢查逐漸被重視。既往研究顯示CRP是冠脈瘤的獨立危險因素[6]，外周血白細胞在KD急性期升高明顯[7]，研究顯示白細胞中中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是十分重要的系統(tǒng)性炎癥標志物[8]，可作為心血管疾病[9]、腫瘤、全身炎癥反應(yīng)等多種疾病的預后及療效判斷指標。合并CAL組患兒的N%明顯高于無CAL組，N%對KD早期診斷及預測冠脈并發(fā)癥有價值[10]。文獻指出KD患兒貧血常見，且其延長活動性炎癥的持續(xù)時間是構(gòu)成CAL的危險因素[11]。IVIG非敏感型KD患者貧血危險更大，因其基線血紅蛋白濃度更低[12]。本組資料顯示KD患兒急性期白細胞、中性粒細胞比值、血小板升高、血色素減低、血沉增快，且多元回歸分析顯示中性粒細胞比值、血色素減低、血沉增快與CAL發(fā)生獨立相關(guān)。性別、年齡及其它實驗室化驗指標無明顯意義。

cKD的臨床特征是持續(xù)發(fā)熱>5 d、球結(jié)膜充血、唇及口腔黏膜改變、多形性皮疹、手足硬腫或指趾末端脫皮、單側(cè)頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大，部分KD患兒臨床表現(xiàn)達不到cKD 6條診斷標準的4項(包括發(fā)熱)，或只有4項且無冠狀動脈損害，稱iKD。iKD延遲診斷和治療會增加CAL的發(fā)生，因此臨床醫(yī)生要提高對小兒iKD的認識，及早診斷，給予合理治療從而減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。文獻報道iKD發(fā)生率約為15%～26%[13]。本組資料顯示iKD發(fā)生率為5.62%，明顯低于文獻報道，考慮與近年來早期即采用Z值作為評估冠脈病變的指標，明顯提高了cKD診斷有關(guān)。二者所有病例具備發(fā)熱，其他主要表現(xiàn)iKD組較cKD明顯減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

大量研究表明， KD急性期發(fā)生明顯的免疫紊亂，多種細胞參與反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性因子介導免疫損傷，導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙和損傷，引起心臟損害和冠狀動脈損傷[14]。IVIG 是最有利的治療措施，其機制可能為：IVIG可與免疫復合物競爭血管上的FC受體，阻斷血管炎的炎性反應(yīng)；使可溶性免疫復合物轉(zhuǎn)為不溶性，后被巨噬細胞吞噬、轉(zhuǎn)移，從而抑制Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)；B淋巴細胞活性增加，IVIG起負反饋作用而抑制抗體產(chǎn)生；起中和反應(yīng)而對抗毒素；阻止血小板黏附、聚集、預防血栓形成。多數(shù)學者認為，KD發(fā)病10 d內(nèi)給予IVIG治療，不僅使急性期癥狀快速緩解，改善了KD患兒心肌功能，而且使冠脈異常發(fā)生率明顯減低[15]，該研究得出CAL發(fā)生率占全部KD患兒15.85%，與亞洲國家研究結(jié)果大致相同，高于歐洲國家發(fā)生率。該研究入組者均為診斷明確后均給予IVIG 2 g/kg，分1～2次靜脈滴注，同時加阿司匹林30～50 mg/kg，體溫正常后3 d，炎癥指標CRP、WBC下降，將阿司匹林減為3～5 mg/kg，隨訪CAL發(fā)生情況。回顧性研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱5 d內(nèi)給予IVIG CAL發(fā)生率與6～10 d內(nèi)給予組差異無顯著性意義，但與>10 d應(yīng)用組比較明顯降低。合理應(yīng)用IVIG仍然存在IVIG 無反應(yīng)[16]。以往文獻報道KD患兒在發(fā)病后5～9 d開始應(yīng)用IVIG，CAL發(fā)生率低，IVIG 無反應(yīng)發(fā)生率低，推測此階段是應(yīng)用IVIG 的最佳時機[17]。丙種球蛋白使用時間晚、發(fā)熱持續(xù)時間>10 d是KD合并CAL的高危因素[18],本組資料顯示IVIG抵抗發(fā)生率為2.45%，明顯低于以往報道10%～20%，且發(fā)熱5 d內(nèi)給予IVIG，產(chǎn)生IVIG抵抗的發(fā)生率較>6 d應(yīng)用組明顯升高。具體機制有待進一步研究。