格列美脲加重光敏性皮炎1 例分析

陳芳，馬云鵬，魯郡

1.上海市奉賢區平安社區衛生服務中心，上海 201400；2.上海市奉賢區中心醫院，上海 201400

1 病史摘要

男，63 歲，漢族，以“血糖升高10 年，血糖控制不佳3 月余”于2017 年7 月31 日入院。10 年前患者于外院行“甲狀腺結節”手術，術前檢查示血糖27 mmol/L，后多次檢查血糖升高，當地醫院予以門冬30 胰島素早晚注射控制血糖；2017 年3 月患者因血糖控制不佳至外院就診，調整降糖方案為：格列齊特30 mg/次，3 次/d、二甲雙胍500 mg/次，3 次/d、阿卡波糖50 mg/次，3 次/d；近3 個月來患者自行監測空腹血糖波動在6～7 mmol/L，餐后血糖波動于15～17 mmol/L，故來上海市奉賢區中心醫院就診。

追問病史，見圖1，患者有磺胺類藥物過敏史，有高血壓病史20 年，起始曾服用珍菊降壓片（其他不詳），現服用酒石酸美托洛爾23.75 mg/次，1 次/d、厄貝沙坦片0.15 g/次，1 次/d、氨氯地平片5 mg/次，1 次/d，血壓控制尚可。有“光敏性皮炎”病史12 年，臨床表現為濕疹樣外觀：皮損分布于頭皮（頭發稀疏處）、前額、鼻梁、耳前、雙顴部等暴露部位，同時未暴露部位亦有出現紅斑、丘疹。曾用多種藥物都無法治愈，后長期服用醋酸潑尼松片才減輕病癥（平日晨服15 mg/次，1 次/d，劑量根據皮損情況自行增減）。有手術外傷史，曾行甲狀腺、闌尾炎及白內障手術，具體不詳。入院診斷：糖尿病，糖尿病周圍血管病變，高血壓?。? 級，極高危），光敏性皮炎。

圖1 患者病史時間軸

治療過程：入院即確定使用胰島素（諾和靈R、諾和靈N）調節血糖，患者空腹血糖控制尚可，但早餐后血糖明顯升高，見圖2A，血糖控制雖然有效果，但并不理想，見圖2B。后轉為口服藥物（阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲、沙格列汀等）。治療過程中，患者血壓出現兩次升高：第一次血壓升高時有感冒癥狀，當日即給予酚麻美敏片（含有偽麻黃堿，可升高血壓）緩解癥狀，治療結束后患者血壓即恢復往常水平；第二次血壓升高，同時服用了格列美脲（從服藥開始血壓升高，至減量到停用，血壓即趨于往常水平），并伴有皮炎加重——原紅斑情況加重并出現褪皮，見圖3。后經臨床藥師建議停用格列美脲，并在個體化治療下血糖控制良好。具體過程見圖4。

圖2 血糖波動圖

圖3 患者D1-D17血壓波動圖

圖4 病人住院期間的重要臨床信息及藥物治療時間軸

2 討論

2.1 光敏性皮炎加重與服用格列美脲有關，應停用

首先，該患者磺胺類藥物過敏第14 天給予格列美脲片口服，次日皮炎癥狀加重，兩者有時間上的相關。

其次，磺胺類藥物其結構屬磺酰芳胺類，即磺酰胺基與帶有N4 伯胺基的苯環相連，磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物，見圖5；近年來，所有含有磺酰胺基的藥物均被認為是磺胺類藥物，格列美脲亦屬于此類，見圖6［1,2］。

圖5 磺胺類藥物結構圖［2］

圖6 格列美脲結構式

而我們常說的磺胺過敏主要是指對磺胺類抗菌藥物產生過敏反應，但是對磺胺類抗菌藥過敏，則對其他磺胺類非抗菌藥過敏的危險就可能增加，即發生交叉過敏反應［3］。這些磺胺類交叉過敏藥物包括：噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）、磺酰脲類降糖藥（如格列美脲）、抗痛風藥（丙磺舒）、解熱鎮痛抗炎藥（塞來昔布）等［2,3］。因可能發生交叉過敏反應，有的說明書中也規定有磺胺藥過敏史者禁用，同時也有不少發生交叉過敏反應的個例報道［2,4］。可是這種交叉過敏反應的概率到底有多大、同無磺胺類藥物過敏史的患者首次發生磺胺過敏的概率有無差別，目前并無較好的臨床試驗證實。已有的關于磺胺類藥物交叉過敏的大規模回顧性臨床研究［7］幾乎沒有找到臨床或藥理學證據表明會產生危及生命的磺胺類交叉過敏反應。

Johnson K K 等［5］學者認為，雖然很多個案報告表面上支持交叉過敏的概念，但實際證據并不充分或缺乏因果關系，其中有些報道甚至根本不屬于磺胺類藥物［如羅非昔布含有砜基（-SO2），而非磺胺基團］。也有研究提出，有磺胺類抗菌藥過敏史的患者，使用磺胺類非抗菌藥后出現的過敏反應并非交叉過敏，而可能是患者本身變得更容易發生過敏反應［6］。更有研究認為N1 的雜環和N4 的芳香胺才是藥物過敏的主要決定因素，見圖5，而不是常見的磺酰胺部分，由于磺胺類抗菌藥物均有上述結構，故認為有高風險發生交叉過敏，而磺胺類非抗菌藥則認為屬于低風險［8］。

如權衡風險收益，醫務人員也可參考所使用的藥品說明書進行臨床決策。但要說明的是相關藥品說明書對有磺胺類藥物過敏史的患者，是否可以使用磺胺類藥物，描述并不一致［9］，這就要求對于這類患者開具其他磺胺類藥物時，需密切關注服藥后有無不適，并及時做出決策調整。另外，國內共識認為磺脲類藥物與磺胺類藥物可發生交叉過敏反應，并對本案例這種有磺胺類藥物過敏史者選擇禁用磺脲類藥物（如格列美脲）［10］。而經過仔細的病史詢問，見圖1，得知該患者曾服用磺胺甲唑后出現嘴唇紅腫，停藥后好轉（時間早于20 年前診斷高血壓）。此次服用同是磺胺類的格列美脲，很有可能發生了交叉過敏。另外需說明的是，患者入院前曾服用同屬磺酰脲類的格列齊特，但患者有根據皮炎癥狀自行調整激素用量的習慣，可能掩蓋了該藥對皮炎癥狀的影響。再次，磺胺類過敏反應主要有兩型［2,3］：一種是由IgE 介導的I 型超敏反應，一般是在接觸藥物后的1 d～3 d 內發病，表現為皮膚、黏膜過敏，如紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫癜，甚至剝脫性皮炎、光敏性皮炎、濕疹等；另一種是由毒性代謝物引起的反應，通常在患者使用藥物后的7 d～14 d，臨床表現為發熱、非特異性皮疹、肝壞死（低于0.1%），伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等。而格列美脲可能就是通過誘發I 型超敏反應而導致患者皮炎加重。

綜上，患者出現的皮炎加重，很有可能是格列美脲誘發的。臨床藥師通過權衡臨床獲益與風險，建議停用該藥。

2.2 血壓升高現象與服用格列美脲引發的過敏有關

首先，患者在服用格列美脲過程中，在出現皮炎加重的同時，還伴隨血壓升高，且隨著格列美脲的減量及停用，患者血壓逐漸恢復正常，符合時間節點關系。

其次，雖然通常認為過敏反應導致血壓的降低，如過敏性休克，但在一項關于精神分裂癥或躁郁癥患者的研究中，過敏傾向被發現是高血壓等疾病的獨立危險因素［11］。

另外，過敏導致血壓升高也有相關可能的機制。在家兔和貓過敏性休克的實驗中，可以觀察到血壓在短暫的上升之后再出現下降［12］。邏輯上，這個過程應該是小血管的平滑肌首先收縮導致血壓的上升，然后這種升壓作用才被毛細血管通透性增加導致的體液丟失所抵消。而在休克中，這個升壓作用則會被體液的大量丟失所掩蓋。因此，這種血壓上升的現象通常很少被觀察到。相關實驗也發現在24例過敏患者中，食用相應的致敏食物之后，僅有兩例觀察到血壓升高［12］。這提示過敏反應可能產生升壓作用，只是發生率較低。

最后，經仔細詢問，患者這段時間雖然出現皮炎加重的癥狀，但服用的激素劑量經醫生教育后并未自行加量。所以這可能并非激素的升壓作用；但也不排除因未能加量，嚴重的皮炎癥狀導致患者休息不好，進而引起血壓的升高［13］。

故根據以上幾點分析，患者血壓升高很可能與服用格列美脲引發的過敏有關。

2.3 應該避免使用磺酰脲類降糖藥，為患者提供個體化治療方案

該患者為磺胺類過敏，經以上分析，出院前的皮損加重和血壓升高應是服用格列美脲導致的交叉過敏，故應避免使用磺酰脲類降糖藥物。

目前糖皮質激素誘導的高血糖，尚不清楚最佳治療方法，但理想的治療應包括提高胰島素敏感性、控制餐后高血糖，不加劇激素的不良反應，并減少心血管事件風險［14］。對于空腹血糖≥11.1 mmol/L的，胰島素為首選治療手段；而像本患者這種空腹血糖＜11.1 mmol/L 的，則可考慮口服降糖藥［15］。其中胰島素促泌劑、GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑均可選擇［14］，但像格列美脲、格列齊特，這種持續作用時間較長的促泌劑，則可能會在短期內增加低血糖的風險，更何況患者平時有自行調整激素用量的用藥習慣。另外，由于糖皮質激素對血糖的影響是累積的，需要每天進行重新評估［14］。因此，對于本案例這種長期使用激素的患者，更是不適宜使用中長效的促泌劑。

2.4 應該避免使用所有磺胺類藥物

通過病史我們還發現該患者20 年前確診高血壓，見圖1，起始治療服用的是珍菊降壓片，其成分之一氫氯噻嗪也屬于上文提到的磺胺類藥物，見圖7，該藥所致的光敏性皮炎已屢有報道［16-19］，并且是該藥不良反應中的主要類型，相關病患也大都未重視其過敏史［20］。

圖7 氫氯噻嗪結構圖

當問及是否因皮炎而停用此藥時，患者否認。有臨床分析［21］表明服用一定劑量的氫氯噻嗪并暴露于足夠的陽光下，可導致急性光敏性皮炎，若能及時確診并停藥，可恢復正常，但如繼續服用則可能誘發持續性光反應，而患者可能就是這種情況。因此，該患者應避免使用所有磺胺類藥物，另外由于不能排除患者的過敏現象是自身過敏反應的易感性增高導致的，治療中亦避免使用其他易導致過敏的藥物，并在該患者后續的藥物治療管理中記錄以留存備忘。

3 結論

總結病史：患者因磺胺類抗菌藥而過敏，后因高血壓而長期服用珍菊降壓片，進而導致光敏性皮炎，且因該病未能及時確診、停藥，致使患者只能一直服用激素緩解癥狀，后檢查發現糖尿??；此次血糖控制不佳入院，又因服用格列美脲片而發生磺胺類藥物交叉過敏，經臨床藥師建議而停用該藥，并經過個體化治療后血糖控制良好出院。

通過本病例，可以了解到醫護人員關注磺胺過敏者用藥的重要性，然而相關調查［22］指出醫護人員對磺胺過敏者慎用藥物知曉度偏低，應進一步加強培訓以提高對磺胺類藥物及其結構類似藥物交叉過敏反應相關知識的掌握，做好藥物不良反應的防范，確保臨床用藥安全。