喹諾酮類藥物在肺結核治療中的效果及患者用藥毒副反應觀察

張秀鑫

[摘要] 目的 分析喹諾酮類藥物在肺結核患者中的應用效果及毒副反應發生情況。 方法 選擇2018年2月至2019年7月我院結核科診治的肺結核患者159例為對象，以隨機數字表法分組，對照組患者應用常規抗結核方案（異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+硫酸阿米卡星注射液）治療，實驗組患者在對照組基礎上加用喹諾酮類藥物（左氧氟沙星）治療，對比兩組患者的治療總有效率、毒副反應總發生率、痰菌轉陰率和炎癥因子（IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ）水平。 結果 實驗組患者的總有效率（96.21%）高于對照組總有效率（82.50%）（P<0.05）;實驗組的毒副反應總發生率（7.59%）略低于對照組毒副反應總發生率（10.00%）（P>0.05），均未影響治療療程;實驗組治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉陰率均高于對照組（P<0.05）;實驗組治療3個月后的炎癥因子水平（IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ）均低于對照組（P<0.01）。 結論 喹諾酮類藥物聯合抗結核藥物在肺結核患者中應用療效肯定，促進炎癥反應控制，促進結核分枝桿菌的清除，且用藥安全性高，不會增加毒副反應發生，值得推廣。

[關鍵詞] 喹諾酮類藥物;左氧氟沙星;肺結核;抗結核治療;毒副反應

[中圖分類號] R521? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0035-04

Observation on the effect of quinolones in the treatment of tuberculosis and the side effects of the patients

ZHANG Xiuxin

Department of Tuberculosis， Shenyang Chest Hospital， Shenyang? ?110044， China

[Abstract] Objective To analyze the application effect of quinolones in pulmonary tuberculosis patients and the occurrence of toxic and side effects. Methods A total of 159 cases of tuberculosis patients diagnosed and treated from February 2018 to July 2019 in our hospital′s tuberculosis department were selected as subjects. They were grouped by a random number table. The control group was treated with a conventional anti-tuberculosis regimen（isoniazid+rifampicin+ethambutol+pyrazinamide+amikacin sulfate injection）. The experimental group was treated with quinolone drugs（levofloxacin） based on the treatment in the control group. The total effective treatment rate， the total incidence of toxic and side effects， the negative rate of sputum bacteria， and inflammatory factors（IL-6， IL-18， IL-10， TNF-α， IFN-γ） between the two groups were compared. Results The total effective rate of the experimental group（96.21%） was higher than that of the control group（82.50%）（P<0.05）. The total incidence of toxic and side effects in the experimental group（7.59%） was slightly lower than that（10.00%） in the control group（P>0.05）. Both did not affect the course of treatment. The negative conversion rate of sputum bacteria in the experimental group after three months， six months， and ten months were higher than those of the control group（P<0.05）. After three months of treatment， the levels of inflammatory factors （IL-6， IL-18， IL-10， TNF-α， IFN-γ） in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.01）. Conclusion Quinolones combined with anti-tuberculosis drugs positively affect pulmonary tuberculosis patients， promote inflammatory response control， promote the elimination of Mycobacterium tuberculosis， which have high drug safety and will not increase toxic side effects. It is worthy of promotion.

[Key words] Quinolones; Levofloxacin; Tuberculosis; Anti-tuberculosis treatment; Toxic and side effects

肺結核是我國的常見呼吸系統慢性傳染病，是由肺部感染結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，多數患者在感染結核分枝桿菌后不會立刻發病，當免疫力低下時才會出現明顯癥狀，主要表現為咳嗽、咳痰、咳血、發熱、乏力等[1-2]。隨著對肺結核認識的日益深入，肺結核的治療藥物越來越多，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇等是常用于肺結核患者的一線治療藥物，也是短程抗結核化療藥物，療效滿意[3]。但是受到抗生素的廣泛應用、環境惡化等因素的影響，肺結核患者的耐藥問題日益突出。喹諾酮類藥物在上世紀80年代被證實對抗結核分枝桿菌有活性，目前已成為肺結核的二線治療藥物，尤其是在耐藥、耐多藥肺結核、復治肺結核和對一線藥物不能耐受的初治肺結核患者中應用廣泛[4-5]。左氧氟沙星是喹諾酮類藥物的代表，本文將其與常規抗結核藥物聯合應用治療肺結核患者取得滿意效果，現選取159例患者進行對照分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院結核科2018年2月至2019年7月診治的159例患者，納入標準：①經影像學檢查、細菌分離培養等確診為肺結核;②年齡18～79歲，性別不限;③無其他肺部病變;④簽署知情同意書。排除標準：①合并心肝腎等嚴重臟器組織功能障礙者;②已并發肺結核并發癥者;③妊娠期、哺乳期患者;④對本研究藥物過敏者。將經篩選后的159例患者以隨機數字表法分組：對照組80例，其中男49例，女31例，年齡21～74歲，平均（45.9±11.2）歲;初治肺結核38例，復治肺結核42例。實驗組79例，男50例，女29例，年齡23～77歲，平均（46.4±11.5）歲;初治肺結核35例，復治肺結核44例。兩組的一般資料對比分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予常規抗結核藥物治療，用藥方案為：前3個月，口服異煙肼0.3 g/次，每日1次;口服利福平0.5 g/次，每日1次;口服乙胺丁醇0.75 g/次，每日1次;口服吡嗪酰胺0.5 g/次，每日3次。從服藥的第4個月開始，在前3個月的用藥基礎上靜滴硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，每日1次。從第5個月開始，停止服用吡嗪酰胺和停止注射硫酸阿米卡星注射液，僅需服用異煙肼、利福平和乙胺丁醇，繼續服藥6個月完成療程，總療程共10個月。

實驗組在對照組的用藥方案基礎上加用喹諾酮類藥物治療，選擇左氧氟沙星治療，在療程開始后的前2周靜滴左氧氟沙星注射液（辰欣藥業股份有限公司;國藥準字H20043407）0.2 g/次，每日2次。2周后改為口服左氧氟沙星片（海南海力制藥有限公司;國藥準字H20067913）0.2 g/次，每日2次，持續服用到療程結束，療程與對照組患者一致，共用藥治療10個月。兩組患者治療期間均定期進行肝腎功能、血尿常規、紅細胞沉降率等的檢測，記錄患者發生的毒副反應，并對癥處理。在用藥后每個月復查一次胸片和痰菌培養。

1.3 療效評價標準

顯效：患者的臨床癥狀完全消失，胸片顯示肺部病灶無陰影且無活動性，經連續3次痰菌培養顯示結核桿菌均為陰性。有效：臨床癥狀大部分消失，胸片顯示肺部病灶陰影明顯縮小，縮小50%以上，但痰菌培養顯示結核桿菌為陽性。無效：臨床癥狀、肺部病灶無明顯改善。治療總有效率=顯效率+有效率[6]。

1.4 觀察指標

①收集統計兩組患者治療期間的毒副反應發生率，主要有惡心嘔吐、頭暈、肝功能損害、神經癥狀等;②炎癥反應。治療前、治療3個月后分別采集晨起空腹靜脈血4 mL，離心后取血清部分進行如下指標的檢測：采用ELISA法檢測白介素-18（IL-18）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）的濃度，采用奧地利COA公司提供的試劑盒，嚴格按照試劑盒操作說明書操作;③痰菌轉陰率。治療后每個月對患者進行1次痰培養和痰涂片查抗酸桿菌，若連續3個月的檢測結果均為陰性，則判定為痰菌轉陰，統計兩組患者治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉陰率。

1.5 統計學方法

應用SPSS 24.0統計學軟件進行數據檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療總有效率比較

兩組患者的治療總有效率經對比，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組毒副反應總發生率比較

兩組的毒副反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），均未出現嚴重毒副反應，毒副反應一經發現經對癥處理后很快緩解，未影響治療療程。

2.3 兩組炎癥反應指標比較

治療3個月后，兩組患者的炎癥反應指標均有明顯緩解（P<0.01）;但實驗組患者的IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組（P<0.01）。

2.4 兩組痰菌轉陰率比較

兩組患者治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉陰率對比差異均有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

結核分枝桿菌最早在1882年被發現，由該細菌感染引起的疾病被稱為結核病，其一般可侵襲感染肺部、結腸、肝臟、骨骼等，其中肺部感染結核分枝桿菌是最為常見的，被稱為肺結核。目前，全球約有30%的健康人受到結核分枝桿菌的感染，結核病的感染流行嚴重影響患者的生命健康。隨著醫學技術的發展，我國的肺結核患者病死率明顯下降，但是受到抗生素的廣泛應用、生活環境的惡化等因素的影響，肺結核的耐藥問題也日益突出，復治肺結核、耐藥肺結核患者越來越多，尋求更為安全有效的抗結核治療方案具有重要的臨床意義。

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇等藥物是常用于肺結核的一線治療藥物，在肺結核治療中療效顯著，但是隨著用藥時間的延長，耐藥發生率也明顯提高。近年來越來越多的學者尋求新的抗結核治療方案，喹諾酮類藥物就是近年來用于肺結核治療中的常用二線治療藥物。喹諾酮類藥物是人工合成的抗菌藥物，其以細菌脫氧核糖核酸為靶，通過阻滯脫氧核糖核酸回旋酶來促進細菌脫氧核糖核酸的不可逆損壞，抑制細菌的復制、繁殖，從而起到顯著的抑菌效果[7-8]。到如今，喹諾酮類藥物可分成四代，臨床上廣泛應用的是第三代喹諾酮類藥物，如諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星等，對于革蘭陰性菌等具有顯著的抑菌效果。本文中實驗組患者在常規抗結核藥物治療的基礎上應用左氧氟沙星治療，其是第三代喹諾酮類藥物，其作用靶點為細菌DNA旋轉酶或拓撲異構酶Ⅳ，抑制細菌DNA合成[9-10]。體外實驗指出，左氧氟沙星對結核分枝桿菌具有顯著的抑菌活性，最低抑菌濃度為0.5 μg/mL，在口服給藥后藥物與血漿蛋白結合率低，能快速滲入細胞中，抑制結核分枝桿菌DNA復制和轉錄，從而控制肺結核發展，促進患者康復。本研究結果顯示，實驗組患者的總有效率高于對照組（P<0.05）;且治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉陰率實驗組均高于對照組（P<0.05）;左氧氟沙星的應用能顯著殺滅結核分枝桿菌，清除細菌，促進患者早日康復。兩組患者的毒副反應發生率差異無統計學意義（P>0.05），均未影響治療療程，左氧氟沙星的用藥安全性高，不會增加毒副反應發生。

臨床研究發現，肺結核患者的疾病發展進程不僅與結核分枝桿菌的數量、毒力有關，還與機體的免疫狀態有關，肺結核患者通常伴有不同程度的免疫功能紊亂現象[11-12]。免疫功能低下是導致肺結核發病和進展的重要內因，肺結核患者體內發生以T淋巴細胞介導、巨噬細胞為效應細胞、多種炎癥細胞因子共同參與的免疫應答、免疫發病過程。有學者認為肺結核患者病情的惡化與Th1/Th2細胞失衡密切相關[13]。肺結核患者的IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18等免疫因子存在一定程度的異常表達現象。IFN-γ能促進單核巨噬細胞的表達，合成抗菌分子如IL-1，從而拮抗、殺滅結核分枝桿菌;TNF-α是一種多功能因子，其對巨噬細胞的抗結核分枝桿菌感染以及抗核細胞因子釋放具有重要作用。IL-6、IL-18、IL-10等前炎癥細胞因子對細胞因子、趨化因子起到促進作用，共同防治結核分枝桿菌。另外還有研究指出IL-18等前炎癥細胞因子在促進中性粒細胞表達拮抗結核分枝桿菌的同時也加劇炎癥反應。本研究結果顯示，實驗組患者治療3個月后的血清IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組患者（P<0.01）;相較于常規抗結核藥物治療，左氧氟沙星的應用有助于改善肺結核患者的免疫功能，進而促進患者早日康復。余娟[14]的臨床研究指出對于復治涂陽肺結核患者，左氧氟沙星與常規抗結核藥物聯合應用能促進患者T淋巴細胞亞群水平的調節，調節免疫功能，提高治療效果。姬文蘭等[15]認為左氧氟沙星聯合利福布汀等抗結核藥物治療肺結核有助于調節免疫功能，進一步加速結核分枝桿菌的清除，提高治療效果，與本研究結果相似。

綜上所述，喹諾酮類藥物聯合抗結核藥物在肺結核患者中應用療效肯定，有助于調節免疫功能，促進結核分枝桿菌的清除，提高治療效果，且安全性高，不會增加毒副反應發生，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 趙鵬，張競美.血糖水平對氟喹諾酮類藥物治療老年肺結核合并糖尿病患者臨床療效的影響[J].中國實用醫藥，2020，15（6）：130-132.

[2] 王艷勛，夏國光，程洋，等.無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星對結核病鑒別診斷病例臨床分析[J].臨床藥物治療雜志，2019，17（7）：27-29，54.

[3] 時潔，耿曉康.聯合應用不同氟喹諾酮藥物治療老年耐藥肺結核的效果[J].國際老年醫學雜志，2019，40（2）：72-74，95.

[4] 崔振玲，陸俊梅，楊華，等.復治肺結核患者對氟喹諾酮類藥物交叉耐藥情況的體外研究[J].中國防癆雜志，2017，39（1）：51-56.

[5] 杜鵑，田丹，陳國璽，等.初治涂陽肺結核患者采用含氟喹諾酮類藥物治療方案的療效分析[J].中國防癆雜志，2016，38（11）：968-972.

[6] 中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會全科醫學分會，等.肺結核基層診療指南（2018年）[J].中華全科醫師雜志，2019，18（8）：709-717.

[7] 段玲，陳章，肖貞良.不同類別氟喹諾酮類藥物對老年耐多藥肺結核的療效評價[J].西南國防醫藥，2015，25（5）：484-487.

[8] 范向陽，吳池，林武振，等.不同劑量左氧氟沙星治療耐藥利福平肺結核患者的效果和安全性評價[J].結核病與肺部健康雜志，2016，5（2）：118-120.

[9] 王云格.左氧氟沙星控制耐多藥肺結核感染的療效及安全性分析[J].世界臨床醫學，2015，9（11）：14.

[10] 劉杰，韓冬會，韓志勇.左氧氟沙星方案對肺結核患者痰轉陰、不良反應及生存質量的影響[J].中國地方病防治雜志，2017，32（4）：395.

[11] 張天曉.左氧氟沙星聯合卷曲霉素治療方案對多耐藥肺結核患者免疫功能及肝功能的影響[C].2015臨床急重癥經驗交流高峰論壇論文集，2015：168.

[12] 喬凱，尚丹鶴，張學蘭.肺結核患者血清細胞因子的水平及意義分析[J].醫學理論與實踐，2017，30（13）：1922-1923.

[13] 高春景.胸腺五肽輔助治療耐多藥肺結核的臨床效果及對免疫功能的影響[J].臨床醫學研究與實踐，2020，5（20）：32-33，37.

[14] 余娟.左氧氟沙星聯合化療對復治涂陽肺結核患者機體免疫功能的影響[J].臨床醫學，2017，37（6）：53-54.

[15] 姬文蘭，王啟源，虞秀鋒.左氧氟沙星聯合利福布汀治療肺結核的效果及對患者免疫功能的影響[J].臨床醫學研究與實踐，2020，5（1）：52-54.

（收稿日期：2020-07-27）