惡性血液病免疫調節藥相關VTE預防量化指標的臨床研究

劉秋榮 許春 李文錦 劉偉琴 肖麗嬋

【摘要】 目的：觀察惡性血液病免疫調節藥（IMiDs）相關靜脈血栓栓塞癥（VTE）預防量化指標的臨床研究。方法：回顧性分析2018年10月-2020年11月本院收治的60例惡性血液病患者資料，所有患者均接受常規治療及IMiDs治療，統計患者基線資料，于IMiDs治療前檢測患者凝血功能[凝血酶原時間（PT）、D-二聚體（D-D）、活化部分凝血活酶時間（APTT）]，記錄血栓彈力圖（TEG）相關指標[凝血反應時間（R）、凝血形成時間（K）、凝固角（α角）、血栓最大振幅（MA）、凝血綜合指數（CI）]。根據VTE發生情況將患者分為VTE組與未發生VTE組，采用回歸分析檢驗各主要指標與VTE發生的關系，并分析各主要指標對VTE發生風險的預測效能。結果：60例惡性血液病患者中，共5例發生IMiDs相關VTE，發生率為8.33%;初步比較發生與未發生VTE患者的基線資料及主要指標后，經回歸分析檢驗結果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關指標及TEG相關指標異常表達均與VTE發生有關，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生的風險因子（OR>1，P<0.05）;繪制受試者工作曲線（ROC）發現，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預測VTE發生風險的曲線下面積（AUC）均>0.70，均有一定預測價值。結論：惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生與治療前凝血功能指標、血栓彈力圖指標均密切相關，多項指標對VTE發生風險有一定預測價值，可作為預防量化指標。

【關鍵詞】 惡性血液病 免疫調節藥 靜脈血栓栓塞癥 量化指標 凝血功能 血栓彈力圖

Clinical Study on Quantitative Indexes of Prevention of VTE Related Immunomodulatory Drugs for Hematological Malignancies/LIU Qiurong， XU Chun， LI Wenjin， LIU Weiqin， XIAO Lichan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： 0-015

[Abstract] Objective： To observe the clinical study of quantitative indexes of prevention of venous thromboembolism （VTE） related immunomodulatory drugs （IMiDs） for hematological malignancies. Method： The data of 60 patients with hematological malignancies treated in our hospital from October 2018 to November 2020 were retrospectively analyzed， all patients received conventional treatment and IMiDs treatment， the baseline data of patients were collected， the coagulation function [prothrombin time （PT）， D-Dimer （D-D）， activated partial thromboplastin time （APTT）] of patients were detected before the treatment of IMiDs， the related indexes of thromboelastography （TEG） [coagulation reaction time （R）， coagulation time （K）， coagulation angle （α angle）， maximum amplitude of thrombus （MA）， coagulation composite index （CI）] were recorded. According to the occurrence of VTE， the patients were divided into VTE group and non VTE group， regression analysis was used to test the relationship between the main indicators and the occurrence of VTE， and the predictive efficacy of risk of main indicators to VTE was analyzed. Result： Among 60 patients with hematological malignancies， 5 patients （8.33%） had IMiDs related VTE. After preliminary comparison of baseline data and main indicators of patients with and without VTE， through regression analysis， the results showed that the abnormal expression of coagulation related indexes and TEG related indexes in patients with IMiDs before treatment were related to the occurrence of VTE， of which low PT， APTT， R and K， and high D-D， α angle， MA and CI might be risk factors for the occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies （OR>1， P<0.05）; the receiver operating curve （ROC） was drawn， the area under the curve （AUC） of PT， D-D， APTT， R， K， α angle， MA and CI that used to predict the risk of VTE were all >0.70， which had certain predictive value. Conclusion： The occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies is closely related to the indexes of coagulation function and thromboelastography before treatment， multiple indexes have certain predictive value for the risk of VTE and can be used as quantitative indexes for prevention.

[Key words] Hematological malignancies Immunomodulatory drugs Venous thromboembolism Quantitative indexes Coagulation function Thrombelastograghy

First-authors address： Pingxiang Peoples Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.003

免疫調節藥（immunomodulatory drugs，IMiDs）作為惡性血液病的重要治療手段，應用頻次較高，可發揮免疫調節、抗腫瘤血管生成作用，對控制腫瘤進展有一定效果[1]。但研究發現，應用IMiDs治療后，患者有靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發生風險，可影響短期生存質量及預后[2]。既往臨床主要根據VTE相關危險因素，對患者實施抗血小板、抗凝治療，但患者行有效治療后，仍有VTE發生風險[3]。說明僅根據危險因素選擇抗栓藥物，對預防VTE的效果仍不理想，還可結合其他量化指標，提高對VTE發生的預測價值，為抗凝藥物合理選擇提供參考。研究指出，凝血功能指標、血栓彈力圖（thrombelastograghy，TEG）指標均與VTE發生有關[4]。推測凝血功能指標與TEG指標均可用于預測VTE發生風險?；诖耍狙芯繑M觀察凝血功能指標與TEG指標對惡性血液病IMiDs相關VTE的量化預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月-2020年

11月本院收治的60例惡性血液病患者的臨床資料。（1）納入標準：①符合惡性血液病診斷標準[5];②經病理學檢查或骨髓涂片明確患者發病類型;③臨床資料完整。（2）排除標準：①既往有消化道、泌尿生殖系統、顱內出血史;②既往有長期抗凝藥物服用史;③既往有慢性或急性感染史;

④既往有VTE史。60例患者，年齡43～80歲，平均（54.99±5.17）歲;男31例，女29例;病程13～27個月，平均（18.91±4.10）個月;疾病類型：多發性骨髓瘤25例，淋巴瘤17例，骨髓纖維化5例，POEMS綜合征3例，急性淋巴細胞白血病10例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 設計基線資料填寫表，從患者電子檔案中查閱資料，填寫在基線資料調查表中，包括年齡、性別、病程、疾病類型。

1.2.2 各主要檢測指標 于IMiDs治療前檢測各主要指標。（1）凝血功能：抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，加入抗凝劑，以3 000 r/min的速度、8 cm離心半徑離心10 min，取血漿，采用達承醫療設備有限公司CS-5100型全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）。（2）TEG檢查：儀器選用西芬斯CFMS型血栓彈力圖儀，記錄TEG相關指標：凝血反應時間（reaction time，R）、凝血形成時間（kinetics of clot development，K）、凝固角（α angle，α角）、血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）、凝血綜合指數（coagulation index，CI）。

1.2.3 治療方案 患者均根據原發病實施常規治療，并實施IMiDs治療，IMiDs治療方案相近。于使用IMiDs后，實施常規預防血栓治療，參照文獻[6]，根據患者含有危險因素實施預防VTE治療，不含有危險因素的不應用藥物，含有1個危險因素的患者需應用抗血小板藥物（阿司匹林），含有兩個及以上危險因素的患者需應用抗凝藥物（利伐沙班）。

1.2.4 IMiDs相關VTE評估 實施IMiDs治療后，每隔7天行一次靜脈血管彩超檢查，評估是否有靜脈血栓形成。對高度懷疑為VTE的患者，進一步行增強CT檢查，明確患者是否為VTE。記錄患者應用IMiDs治療后2個月內VTE發生情況。

1.3 統計學處理 采用SPSS 24.0處理數據，全部計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，若期望值<5，采用連續校正卡方檢驗;采用回歸分析檢驗各主要指標與VTE發生的關系;繪制受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC），得到曲線下面積（area under curve，AUC），檢驗各主要指標對VTE發生風險的預測效能，AUC≤0.50表示無預測效能，0.500.90表示預測效能高。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VTE組與未發生VTE組基線資料及主要指標比較 60例惡性血液病患者中，5例（8.33%）發生IMiDs相關VTE（VTE組），均為深靜脈血栓，無肺栓塞發生，55例（91.67%）未發生IMiDs相關VTE（未發生VTE組）;VTE組PT、APTT、R、K均低于未發生VTE組，D-D、α角、MA、CI均高于未發生VTE組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組年齡、性別、病程、疾病類型比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 回歸分析檢驗各主要指標與VTE發生的關

系 將初步基線資料比較結果顯示差異有統計學意義的PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI納入作為自變量并說明，均為連續變量無須賦值，將惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生情況作為因變量（VTE=1，未發生VTE=0）;經回歸分析檢驗結果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關指標及TEG相關指標異常表達均與VTE發生有關，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生的風險因子（OR>1，P<0.05）。見表2。

2.3 各主要指標預測VTE發生風險的ROC結果 將PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI作為檢驗變量，將惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生情況作為狀態變量（VTE=1，未發生VTE=0），繪制ROC（圖1、2）發現，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預測VTE發生風險的AUC分別為0.836、0.776、0.795、0.853、0.809、0.793、0.782、0.769，均>0.70，均有一定預測價值，cut-off值分別取10.700 s、0.350 mg/L、30.500 s、7.550 min、4.450 min、54.250°、58.350 mm、1.050時可獲得最佳預測效能，各檢驗變量對應的cut-off值、特異度、敏感度等相關參數，見表3。

3 討論

研究指出，免疫因素與惡性血液病發病及進展有密切關系，患者自身免疫功能較差還可影響化療獲益，導致腫瘤免疫逃逸，不利于治療順利進行[7]。針對此情況，IMiDs逐漸被用于多種腫瘤治療中，可調節患者自身免疫，提高化療獲益，臨床應用價值確切。但有關IMiDs可引發的不良反應也不容忽視，主要包括血小板減少、骨髓抑制、中性粒細胞減少、VTE、感染等[8-9]。

VTE是應用IMiDs后發生的嚴重不良反應之一，鄧桂行等[10]研究結果顯示，對惡性血液?。ǘ喟l性骨髓瘤）患者應用IMiDs治療后，VTE發生率可達7.3%。本研究結果顯示，60例惡性血液病患者中，共5例發生IMiDs相關VTE，55例未發生IMiDs相關VTE，VTE發生率達8.33%，與該研究結果相近，說明IMiDs相關VTE發生風險較高。研究指出，抗凝治療的管理仍有待改進，僅根據VTE相關危險因素實施抗血小板和抗凝治療，患者VTE發生風險仍未能得到有效控制[11]。而VTE可引起血栓后綜合征、肺動脈高壓，進一步影響患者5年內生存率[12]。因此分析VTE發生的風險因子及預測因子尤為必要。本研究進一步比較發生與未發生VTE患者的資料后，作回歸分析結果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關指標及TEG相關指標異常表達均與VTE發生有關，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生的風險因子。對各主要指標與IMiDs的關系進行分析：PT和APTT分別代表外源性及內源性凝血能力，兩者越低可反饋患者外源性及內源性凝血因子越充足，凝血所用時間越短，血液處于高凝狀態，患者有較高VTE發生風險[13-14]。R值可反饋凝血因子功能，R值越低，患者凝血因子功能越強，血液處于高凝狀態;K值和α角可共同反饋血栓形成能力，兩者越低，患者血栓形成速度越快、能力越強[15-16];D-D是纖維蛋白降解產物，水平越高，反饋為患者機體纖維蛋白水平越高，而纖維蛋白可促進血液凝固，增加血栓形成風險[17]。MA值可反饋患者血小板水平，MA越高，血小板水平越高，血液聚集性強，有血栓形成傾向[18]。CI值為凝血綜合指數，可反饋患者整體凝血情況，CI值越高，患者血液高凝狀態越明顯[19]。各主要指標均可從不同方面反饋患者血液處于高凝狀態、有較高血栓形成風險，而在應用IMiDs治療后，患者可出現纖溶功能障礙、凝血系統激活、血流停滯，易發生VTE[20]。

基于上述分析，推測各項主要指標可用于預測VTE發生風險，繪制ROC發現，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預測VTE發生風險的AUC均>0.70，均有一定預測價值，證實推測成立。由上述結果建議，未來臨床可根據惡性血液病患者IMiDs治療前凝血功能指標及血栓彈力圖指標具體檢測結果，建立VTE發生風險量化預測模型，為臨床應用抗血小板、抗凝藥物提供參考，實現有效預防VTE發生。但因本研究未能動態監測惡性血液病患者行IMiDs治療期間凝血功能指標及血栓彈力圖指標變化情況，且觀察時間尚短，結論可能仍有局限，還應在未來增加多時點研究，并延長VTE觀察時間，以為抗凝方案的實施及改進提供進一步的參考。

綜上所述，惡性血液病患者IMiDs相關VTE發生與治療前凝血功能指標及血栓彈力圖指標均密切相關，多項指標對VTE發生風險有一定預測價值，可作為預防量化指標，為預防藥物的應用提供參考。

參考文獻

[1] Raza S，Safyan R A，Lentzsch S.Immunomodulatory Drugs（IMiDs） in Multiple Myeloma[J].Curr Cancer Drug Targets，2017，17（9）：846-857.

[2] Cornell R F，Goldhaber S Z，Engelhardt B G，et al.Primary prevention of venous thromboembolism with apixaban for multiple myeloma patients receiving immunomodulatory agents[J].Br J Haematol，2020，190（4）：555-561.

[3] Takaishi K，Tsukamoto S，Ohwada C，et al.Low incidence of thromboembolism in multiple myeloma patients receiving immunomodulatory drugs;a retrospective single-institution analysis[J].J Thromb Thrombolysis，2019，48（1）：141-148.