慢性腎臟病鐵代謝紊亂的辨治思路

李秀典 沈萍 沈曉璞 李維民

摘要 通過分析慢性腎臟病鐵代謝紊亂的特點和李維民教授的臨床典型病例，總結歸納慢性腎疾?。–KD）鐵代謝紊亂的主要病機為脾腎精虧、肝失疏泄、濕熱內蘊以及瘀血阻絡。依此辨證論治，為中醫藥治療鐵代謝紊亂疾病和腎性貧血提供新的有效手段。

關鍵詞 鐵代謝紊亂;腎性貧血;功能性缺鐵;慢性腎臟病; @ 李維民

Syndrome Differentiation and Treatment Experience of Disorder of Iron Metabolism in Chronic Kidney Disease

LI Xiudian1，SHEN Ping2，SHEN Xiaopu1，LI Weimin2

（1 Department of Nephrology，Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，

Harbin 150001，China; 2 Jiamusi Chinese Medicine Hospital，Jiamusi 154000，China）

Abstract By analyzing the characteristics of iron metabolism in chronic kidney disease（CKD）and typical clinical cases of Professor LI Weimin，it is concluded that the main pathogenesis of CKD iron metabolism disorders are spleen and kidney essence deficiency，liver dysfunction，internal accumulation of damp-heat，and blood stasis blocking the collaterals.According to this syndrome differentiation and treatment，traditional Chinese medicine can provide the new effective methods for the treatment of iron metabolism disorders and renal anemia.

Keywords Iron metabolism; Renal anemia; Functional iron deficiency; Chronic kidney disease; @ LI Weimin

中圖分類號：R249文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.022

鐵是我們機體內非常重要的微量元素，其重要的作用之一就是形成血紅蛋白和肌紅蛋白而參與體內氧的運輸。慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）鐵代謝紊亂會直接導致腎性貧血的發生，而針對腎性貧血的補鐵治療又會進一步加重體內鐵代謝的異常，進而對組織器官造成損傷和破壞。目前，CKD患者鐵代謝紊亂的治療手段十分有限且療效不佳。因其臨床癥狀隱匿而不典型，臨床實踐中常針對其引起的腎性貧血進行治療，而忽視了對于CKD鐵代謝紊亂的病機進行辨證施治。我們師從全國名老中醫藥專家李維民教授，從CKD患者鐵代謝紊亂的特點入手，挖掘中醫理論，分析典型病例，探索其辨證和用藥的思路與方法。

1 CKD鐵代謝紊亂的特點

1.1 鐵代謝紊亂與腎性貧血 討論CKD的鐵代謝紊亂，離不開對腎性貧血的認識。腎性貧血是CKD的主要并發癥之一，其在CKD中發病率極高，并嚴重影響患者的生命質量。鐵代謝紊亂是導致腎性貧血的主要原因之一，這與CKD導致鐵調素水平升高有關。鐵在機體內的儲存和釋放取決于以鐵調素為核心的一系列調控因子和多個組織器官的參與實施[1]。過高水平的鐵調素可以阻斷小腸內鐵吸收和儲存在網狀內皮系統中鐵的釋放，降低生成紅細胞時可利用鐵的水平。而降低鐵調素可以改善鐵代謝進而改善貧血狀態[2]。

臨床中應用促紅細胞生成素（EPO）和補充鐵劑仍然是治療腎性貧血的主要方法，但其局限性和帶來的相關不良反應也越來越被人們所重視。圍繞著鐵不足或鐵利用障礙甚至鐵過多但可利用鐵仍然不足的復雜局面成為了制約CKD貧血治療的癥結所在。改善CKD鐵代謝紊亂、保持機體鐵穩態，在腎性貧血治療中得到越來越多的重視。目前，針對改善鐵的轉運和利用以及防止或逆轉鐵超載的治療手段仍十分有限。對于HIF機制的研究和相關新藥的應用，觀察到一定的改善鐵代謝的作用[3]，但尚不具備解決CKD鐵代謝紊亂的標志性意義。

1.2 CKD的鐵缺乏與鐵超載 CKD患者的鐵缺乏和鐵超載都十分普遍[4]。CKD患者食欲和膳食要求的改變，腸道吸收功能的減弱以及長期服藥和各種顯性隱性的血液丟失，都是造成CKD鐵缺乏的原因。相對于這種絕對的鐵缺乏，CKD患者還表現出由于鐵的利用障礙引起的相對鐵缺乏。這種患者體內儲存鐵充足，但是釋放和轉運能力不足，造成實際可利用鐵的不足，也被稱為功能性缺鐵。

臨床普遍使用鐵系列的指標來評估鐵代謝情況。血清鐵蛋白（SF）代表機體鐵儲存的水平。血清鐵蛋白濃度<30 μg/L可診斷鐵缺乏。而CKD患者的血清鐵蛋白水平低于100 μg/L時就要進行補充鐵劑治療。血液透析患者鐵的轉運和利用效率更低，以至于需要把鐵蛋白維持200 μg/L甚至更高的水平。轉鐵蛋白是體內最重要的鐵轉運的載體，結合了鐵的轉鐵蛋白與全部轉鐵蛋白的比值即為轉鐵蛋白飽和度（TSAT），是評價鐵的利用程度的重要指標。一般認為TSAT<20%，即認為是鐵的轉運和利用不佳。如果患者此時表現為鐵蛋白水平較低，則被認為是鐵缺乏，可以重點進行補鐵治療。如果患者的SF值正常甚至超過300 μg/L，而TSAT仍然較低，則可診斷為功能性缺鐵。

CKD患者還存在著鐵過負荷或者鐵超載的風險。這往往是由外源性的鐵過多或者醫源性的大量補鐵造成的。CKD患者為了糾正腎性貧血，需要長期補鐵治療以改善鐵缺乏的狀態。功能性缺鐵的患者，雖然儲存鐵不少，但是為了提高可利用鐵的水平，仍然需要補鐵治療。人體并不具備合理有效的排出鐵的能力，保持鐵穩態，只能通過對鐵的吸收、儲存、釋放和利用等環節的精準調控來實現。CKD使這種保持鐵穩態的調控能力降低，而醫源性的補鐵治療則大大增加了鐵超載的可能。臨床中鐵蛋白超過500 μg/L時，補鐵治療就會變得極為慎重，糾正腎性貧血的效果變得很差。與此同時，鐵負荷過量已經在肝臟等其他組織器官發生。其帶來的氧化應激、炎癥反應、心血管事件風險、肝損傷以及死亡率的上升都是難以避免的。

1.3 鐵代謝與微炎癥反應狀態 CKD的微炎癥反應狀態，不同于全身的炎癥反應綜合征，也不同于病原微生物的感染。是一種全身循環中炎癥介質和炎癥反應標志蛋白升高，導致各種并發癥低強度、緩慢進展并持續存在的非顯性炎癥反應狀態，是單核/巨噬細胞系統持續活化的結果，其實質是一種免疫性炎癥反應[5]。CKD的微炎癥反應狀態是CKD患者鐵調素水平升高、鐵代謝紊亂的重要原因之一[6]。多項研究表明，CKD患者的鐵蛋白與C反應蛋白、鐵蛋白與白細胞介素-1（IL-1）正相關[7]。慢性腎衰患者體內的慢性炎癥反應狀態越重，IL-1與C反應蛋白就越高，鐵調素也隨之升高，鐵代謝紊亂就越明顯。而CKD患者普遍的補充鐵劑治療會帶來大量游離鐵，增加白細胞介素-6（IL-6）和C反應蛋白的合成，加重CKD患者的微炎癥反應狀態，進而導致鐵代謝紊亂和腎性貧血的進一步加劇[8]。這種炎癥反應狀態與鐵紊亂互相加劇的惡性循環在CKDⅤ期血液透析患者中表現得更為明顯。

2 辨證思路分析

中醫藥辨治CKD鐵代謝紊亂，應結合其主要導致的腎性貧血的主證和兼次證進行分析。長期腎性貧血患者除了貧血面容，倦怠乏力，氣促心悸等典型癥狀，還伴有一些非特異性的兼次證。如畏寒惡風、反復外感伴長期低熱;或納差便溏，易疲倦、精力不足;或耳鳴發脫、記憶力和智力衰退、性欲下降或面色鐵青、肢體麻木等。其脈象或弱或沉或弦或細或結代。結合CKD鐵代謝紊亂的特點和臨床體會，分析其證治如下。

2.1 脾腎精虧 體內的鐵主要在十二指腸和近端空腸被吸收，其中需要被利用的鐵通過血漿中的鐵轉運蛋白最終被轉運到骨髓中，進而合成紅細胞。可見鐵的吸收和利用，離不開中焦的運化和精髓的功能?！吨T病源候論·虛勞精血出候》中記載：“腎藏精，精者，血之所成也?！薄稄埵厢t通·諸血門》中載：“精不泄，歸精于肝而化清血，故腎藏精，精化血，血藏于肝?！逼⒅鬟\化，主后天水谷之精。“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”正是有后天之精的不斷滋養，方有腎精的充足和血液的化生。此類患者多為長期鐵缺乏，雖行補鐵治療但始終鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度不達標，貧血無法改善者最為多見。常表現為脾腎虧虛、精虧血少證，常伴有面色無華或晦暗，爪甲不容、耳鳴脫發等血虛精虧癥狀。因脾氣不旺，精微失于充養;腎精虧虛，精枯無以化血。

用藥時注意以補脾益腎為主，著重使用益精填髓之品。重視溫補脾腎之氣，氣充則血有所化，是謂“善治血者，求之無形之氣。”故在使用大隊添精益髓藥物的過程中，常選取補骨脂、仙茅、川續斷、桑寄生等益氣理氣之品。為了防止溫補助火，反食氣陰，選用巴戟天、菟絲子、金櫻子、芡實、桑螵蛸等陰陽兼顧、氣形同調之藥，可使精有所約，氣有所化，血有所源，腎氣盛則血自生矣。

2.2 肝失疏泄 鐵參與造血的過程，與肝臟密切相關。肝臟既能夠分泌鐵代謝的調控因子，又是鐵儲存的重要場所。中醫學對肝與血的關系問題認識十分深刻?！案尾匮钡恼撌鲈凇饵S帝內經》就已提出。肝的疏泄功能是人體一身氣機通暢的重要保障。朱震亨在《格致余論》中載：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也?！备螝饽軌驍z血和調血，肝血能夠涵養肝氣，共同使一身氣機調達、氣血平和，臟腑經絡之升降出入有序進行[9]。《靈樞·營衛生會》載：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受氣者，泌糟粕，增津液，化其精微，上住于肺脈，乃化而為血，以奉生身……。”生理狀態下，精氣在體內經過脾氣的升降和肺氣的開闔，而后化血。病理狀態時，肝氣不舒，使脾的散精功能和肺的出入氣機都受到影響，最終導致精微化血的障礙。

由肝臟分泌的鐵調素，在調控機體內鐵的“收”和“放”的過程中起核心作用，可認為是肝主疏泄在微觀層面的體現。因此，我們有理由認為，肝失疏泄是CKD鐵代謝紊亂的重要病機之一。提示我們在益腎健脾的同時要重視疏肝郁、調氣機。

2.3 濕熱內蘊 CKD鐵代謝紊亂往往與CKD的微炎癥反應同時發生、互相促進導致病情的進一步復雜化。對CKD微炎癥反應的辨證施治，是改善鐵代謝紊亂不可忽視的重要途徑。CKD患者的微炎癥反應，沒有明顯的臨床感染癥狀，僅表現為IL-1、IL-6以及CRP等促炎癥介質的升高，是一種慢性的隱匿性的狀態。

CKD患者脾腎虛衰，水液氣化不利，水津輸布障礙導致濕濁內生。濕濁內蘊，日久化熱化毒。故CKD的微炎癥反應多以“濕濁”或“濕熱”的證候表現為主[10]。此類病患往往免疫力差，易于罹患感染性疾病以及合并其他慢性疾病。其隱匿緩慢的傳變特點，應歸于濕濁黏滯之性而表現出濕熱不攘的病機特點。此類患者雖沒有明顯的發熱惡寒之表證，也沒有高熱煩渴、汗出便秘之里實證的典型癥狀，但其濕濁阻滯之諸癥均較為常見?；颊叱Ｓ斜侨⑽猴L寒等衛虛營弱、營衛不和之象，或有唇焦口渴等津液不布之證。日久則易于出現低熱、合并血壓、血糖控制不良、皮膚或其他系統感染等郁而化熱、蘊久化毒之證。遣方用藥時應注意化濕濁、清濕熱，兼顧解毒驅邪、調和營衛、扶助正氣治療

2.4 瘀血阻絡 CKD鐵代謝紊亂的另一個重要方面是利用不良的同時鐵儲存過多。這種相對過量的鐵可以沉積在心臟、腦、肝、脾和皮膚等器官直接引起臟器的損傷和纖維化。可以抑制骨髓的造血功能;引起內分泌腺體的功能異常。損傷人體的免疫功能，增加感染的風險。游離鐵的增多帶來的氧化應激更是對全身多系統形成廣泛的破壞。這些得不到有效利用的鐵阻滯在體內，使患者常常表現出面色青黑、肌膚甲錯、肢體麻木刺痛甚或舌下發紺，心動悸、脈結代等近似血瘀證的表現[11]。

儲存在肝臟和巨噬系統中過多的鐵可視為“瘀血”“槁血”等有形之邪。其病變不僅瘀滯在肝、腦等有形臟腑，還能阻滯精氣的輸布和氣血的化生。而其病位應主要在肝、髓、三焦以及絡脈系統。運用通絡逐瘀治療，可使死血得化、新血得生、瘀滯得清、脈氣得復。

3 臨證體會

3.1 病例1 某，女，60歲。糖尿病腎病10年，CKDⅣ期，腎性貧血。規律應用促紅細胞生成素和口服鐵劑治療1年，血紅蛋白始終維持在8 g/L左右。后被診斷為鐵缺乏進行補鐵治療。曾在靜脈滴注蔗糖鐵時出現胸悶心悸、呼吸困難癥狀，遂停藥后一直應用口服鐵劑至今。近半年來乏力腰酸尤甚，活動后氣喘。就診時患者面色萎黃，雙目少神，口唇淡暗，倦怠乏力，納差，心悸，時有耳鳴，雙下肢輕度水腫。小便短少，大便黏膩不爽。舌胖質暗，苔薄白膩，脈沉。SF：82 μg/L，TSAT：18%，Hb：82 g/L，CRP：12 mg/L。

辨證其脾腎虧虛為本，濕濁阻滯為標。久病致脾腎精虧，水濕停滯，三焦不暢、氣血不榮。先以三仁湯加減以通條水道、宣暢氣機：杏仁10 g、通草5 g、清半夏15 g、厚樸10 g、薏苡仁20 g、白豆蔻10 g、黨參10 g、蒼術10 g、茯苓20 g、竹葉10 g、枳殼10 g、黃芩5 g、生姜10 g、大棗10 g、熟大黃5 g，水煎，早晚各200 mL，溫服。服藥14劑后，患者倦怠乏力減輕，飲食改善，大便通暢。治以補腎填精、納氣化血之法。方用腎氣丸加減：熟地黃15 g、山藥20 g、山萸肉20 g、牡丹皮15 g、澤瀉15 g、茯苓20 g、清半夏15 g、厚樸10 g、菟絲子20 g、沙苑子20 g、鹽杜仲15 g、桑寄生20 g、黨參15 g、白茅根20 g、熟大黃5 g、三七粉5 g、香櫞10 g、佛手10 g、紫河車5 g，水煎，早晚各200 mL，溫服。

患者自行停用補鐵及維生素等西藥。服上方40余劑，自覺體力明顯改善，面露神采，腰酸痛基本消失。小便色淡，大便成形?；颊卟檠t蛋白108 g/L，SF：98 μg/L，TSAT：22%，是為近3年罕見。囑其繼續腎氣丸（大蜜丸）2丸/次，3次/d，口服;百令膠囊5粒/次，3次/d，口服。隨訪1年，精神體力均佳，血紅蛋白長水平期處于100 g/L左右。

3.2 病例2 某，女，72歲，患慢性腎炎30年，血液透析5年，血紅蛋白常年不達標?；颊呙恐苎和肝?次，每次皮下注射EPO 3 000單位，葉酸片、維生素B12片均規律口服。因多次查鐵蛋白均在500～600 μg/L，從未進行過補鐵治療。近日查Hb：92 g/L，SF：660 μg/L，TSAT：21%。血白細胞水平正常，CRP升高?；颊呙嫔嗪?，目赤，耳鳴頭暈，肢體麻木，惡寒惡風，常外感發熱或低熱。小便無，大便3日一行。舌質紫暗，薄膩苔，脈沉弦有力。

觀其脈證，辨其病機為肝失疏泄、氣郁化火。氣機失于條達，精氣失于布散開合。加之瘀血阻于絡脈，新血無以化生。治以疏肝瀉熱、補腎健脾，兼以調和營衛、活絡解毒方用柴胡疏肝散加味：柴胡10 g、黃芩15 g、生曬參10 g、清半夏10 g、生甘草5 g、當歸10 g、白芍10 g、赤芍10 g、川楝子5 g、薄荷10 g、丹參15 g、補骨脂20 g、鹽杜仲15 g、牛膝15 g、川芎12 g、枳殼10 g、土鱉蟲10 g、連翹15 g、生姜10 g、大棗10 g，為控制進水量，每劑濃煎至200 mL，早晚分服各100 mL。服藥1周，患者自覺惡寒怕風癥狀改善，頭目清明。繼續服藥14劑，患者未再出現低熱癥狀，食欲睡眠均佳，但自訴乏力伴手足冷，調整上方：柴胡10 g、黃芩10 g、生曬參10 g、清半夏10 g、生甘草5 g、當歸10 g、白芍10 g、赤芍10 g、薄荷5 g、丹參10 g、補骨脂20 g、鹽杜仲15 g、牛膝15 g、土鱉蟲10 g、連翹10 g、菟絲子15 g、生姜10 g、大棗10 g?；颊咴俜?0余劑，諸癥大減。復查SF：510 μg/L，TSAT：23%，Hb：108 g/L?；颊邔Ο熜鯙闈M意，另再以此法調制膏方，服用2個月余鞏固治療。

4 小結

腎藏精，精化血，肝藏血的理論，全面的解釋了機體內鐵參與造血功能的生理過程，以及因CKD鐵代謝紊亂帶來的生血功能障礙和鐵負荷過多而帶來的一系列問題。

對于因長期鐵缺乏而貧血無法改善的患者，多屬脾腎精虧證。運用填精益髓、納氣化血法治療，注意陰陽并補，形氣同調。用腎氣丸加蟲草制劑善后，服用簡單，配伍合理，易于長期服用。對于沒有明顯鐵缺乏的功能性缺鐵或者鐵超載的患者，其病機重點在肝失疏泄、濕熱內蘊以及瘀血阻絡。特別要重視疏肝郁以復氣機，祛瘀滯使新血得以化生。常用柴胡劑暢達三焦以條達肝氣，用赤芍、丹參活血祛瘀，加土鱉蟲、水蛭等增加通絡化瘀之力，起到活血而生血之功。注意疏肝活血之品不宜長期使用，以免耗氣傷陰。另外不能忽視微炎癥反應因素對鐵代謝的影響，著重辨析其營衛失調、濕瘀蘊熱、瘀毒阻絡的病機，針對性的給予調和營衛、化濕清熱、解毒散瘀治療。氣機調暢、瘀滯減輕之后，應調整以健脾益腎治療為主，用益精填髓膏方或補益肺腎的蟲草制劑緩緩圖之。

在臨床實踐中，CKD鐵代謝紊亂以及伴有鐵紊亂的腎性貧血病情復雜，治療矛盾多，缺少有效治療手段。中醫藥辨證論治鐵代謝紊亂，必然是對治療此類疾病的有益探索，需要進一步研究，以期為治療此類頑疾找到合理的解決辦法。

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（2020-06-09收稿 責任編輯：王明）

基金項目：黑龍江省中醫藥科研項目（ZHY16-024）;國家中醫藥管理局2014年全國名老中醫傳承工作室建設項目

作者簡介：李秀典（1981.09—），男，碩士，副主任醫師，研究方向：中西醫結合腎臟病，E-mail：librikdd@163.com

通信作者：李維民（1953.06—），男，本科，主任醫師，特聘教授，研究方向：中醫內科，E-mail：librikdd@163.com