呼吸系統吸入制劑研發現狀的系統評價

陳哲 李雯燕 倪曉鳳 潘相丞 張伶俐

中圖分類號 R974;R944.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1671-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.02

摘 要 目的：系統評價呼吸系統吸入制劑的研發現狀。方法：在5個文獻數據庫（PubMed、Embase、中國知網、萬方數據和維普網）和4個臨床試驗注冊平臺、15個國家/地區藥品監督管理平臺及藥智網中檢索有關國內外呼吸系統吸入制劑研發現狀的相關文獻或數據，采用描述性方法分析其研究現狀。結果與結論：共納入二次研究文獻27篇，并收集到歐盟、美國、加拿大、日本以及我國批準上市的呼吸系統吸入制劑信息和我國正在注冊審批中的相關藥品信息。呼吸系統吸入制劑的市場情況方面：從劑型角度分析，全球各劑型按銷售金額統計，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;從市場份額角度分析，英國AstraZeneca、德國Boehringer Ingelheim和英國GlaxoSmithKline等公司的市場份額合計約70%。目前，呼吸系統吸入制劑在歐盟上市了39種，美國上市了121種，加拿大上市了111種，日本上市了37種，我國上市了國產吸入制劑69種、進口吸入制劑80種。呼吸系統吸入制劑正在進行的臨床試驗國外有511項，國內有69項。呼吸系統吸入制劑仿制障礙主要包括研發、臨床試驗、審批和生產障礙等。目前，我國通過一系列政策對國產藥品創新和醫療器械國產化提供支持，將有助于促進吸入制劑的國產化研發。未來研發可更多關注吸入制劑藥物聯用、適應證、劑型、裝置等方面。

關鍵詞 呼吸系統;吸入制劑;藥物研發;現狀;系統評價

Research and Development Status Quo of Respiratory Inhalation Preparations： A Systematic Review

CHEN Zhe1，2，3，LI Wenyan1，2，3，4，NI Xiaofeng1，2，3，5，PAN Xiangcheng1，2，3，4，ZHANG Lingli1，2，3（1. Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 2. Evidence- based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 3. Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China; 4. West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 5. West China Clinical Medical College， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the research and development status quo of respiratory inhalation preparations. METHODS： Related literatures or data about R&D status quo of domestic and foreign respiratory inhalation preparations were retrieved from 5 databases （PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and VIP）， 4 clinical trial registration platforms， 15 national/regional drug administration platforms and yaozhi.com. The status quo of related studies was analyzed by descriptive analysis. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 27 second literatures were included. The information of respiratory inhalation preparations approved by European Union， the United States， Canada， Japan and China was collected， and the information of related drugs under registration and approval in China was also collected. The market situation of respiratory inhalation preparations was analyzed from the perspective of dosage form： powder aerosols accounted for 46%， aerosols accounted for 32%， and atomized inhalation solutions accounted for 22% in the global consumption sum of each dosage form. From the perspective of market share， companies such as AstraZeneca in the UK， Boehringer Ingelheim in Germany and GlaxoSmithKline in the UK had a total market share of about 70%. At present， there were 39 kinds of respiratory inhalation preparations on the market in European Union， 121 kinds in the United States， 111 kinds in Canada， 37 kinds in Japan， 69 kinds of domestic inhalation preparations and 80 kinds of imported inhalation preparations in China. Respiratory inhalation preparations were undergoing clinical trials with 511 cases abroad and 69 cases in China. The barriers to the imitation of respiratory inhalation preparations mainly included research and development， clinical trial， approval and production barriers. At present， the support is provided for domestic drug innovation and localization of medical devices in China through a series of policies， which is helpful to promote the localization research and development of inhaled preparations. Future research and development can pay more attention to combination， indication， dosage and device of inhalation preparation.

KEYWORDS? ?Respiratory system; Inhalation preparations; Research and development of medicine; Status quo; Systematic evaluation

全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）的調查數據顯示，呼吸系統疾病是全球主要的死亡和殘疾原因之一;在前30種常見死因中，呼吸系統疾病共占5位，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD，第3位）、下呼吸道感染（第4位）、支氣管-肺癌（第6位）、結核?。ǖ?2位）、哮喘（第28位）[1]。國際呼吸學會論壇的報道顯示，全球約6 500萬人罹患COPD，每年約300萬人死于COPD，該病已成為全球第三大死因[2]?！吨袊用駹I養與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，慢性病死亡人數占總死亡人數的86.6%，其中慢性呼吸系統疾病的死亡人數占慢性病死亡人數的12.8%，已成為我國居民第三大慢性病死因，僅次于心腦血管疾病和癌癥[3]。2019年，中國肺部健康研究組發表在《柳葉刀》上的調查顯示，截止2015年我國哮喘患者人數已超過4 000萬人，但僅有28.8%的患者得到診斷，在確診人群中也僅有10.2%的患者接受了規范治療[4]。據估計，目前我國COPD患者接近1億人，經肺功能檢查確診的患者中僅有2.6%知曉自身疾病[5]?？梢姡颊呋鶖谍嫶?、診治率低的呼吸系統疾病已成為當前我國面臨的較為嚴峻的公共衛生問題之一。

目前，呼吸系統疾病用藥主要為吸入制劑，劑型以氣霧劑和粉霧劑為主[6]。呼吸系統吸入制劑根據藥物活性可分為：糖皮質激素、β2受體激動劑、抗膽堿藥、抗炎藥、祛痰藥、抗微生物藥、氣道消泡劑、前列環素類似物[7]。目前，國內醫院吸入制劑市場份額以進口原研藥為主，國內的吸入制劑市場幾乎被英國AstraZeneca（AZ）公司、德國Boehringer Ingelheim（BI）公司和英國GlaxoSmithKline（GSK）公司等呼吸系統藥物巨頭企業壟斷[8]。隨著國內吸入制劑市場的不斷發展和國家陸續推出的扶持政策，國內研發和生產吸入制劑的藥企正不斷崛起。為了解全球吸入制劑的研發現狀，本研究擬采用系統評價法對其進行描述性分析，旨在為吸入制劑的研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 基于二次研究證據的系統評價方法

1.1.1 納入標準

本研究的納入標準包括：描述國內外呼吸系統吸入制劑研發現狀（包括呼吸系統吸入制劑市場情況、仿制障礙、研發相關指南和政策、上市藥品情況、正在研發的藥品情況、臨床試驗設計與評價相關指南和政策）的系統評價、綜述、報告。

1.1.2 排除標準

本研究的排除標準包括：重復發表的文獻;非中、英文文獻;無法獲取原文的文獻。

1.1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方數據、維普網等5個文獻數據庫，檢索時限為2015年1月1日-2020年8月4日，并通過百度、必應等搜索引擎進行補充檢索。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”“research progress”“research status”“development status”“review”等，中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“研發現狀”“研究進展”“上市”“注冊”等。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。

1.1.4 資料篩選與提取

由兩名研究者獨立篩選文獻及提取資料，并交叉核對;若有爭議，由第三人裁定。提取信息包括：國內外呼吸系統吸入制劑的市場情況、仿制障礙、研發相關指南和政策、上市藥品情況、正在研發的藥品情況、臨床試驗設計與評價相關指南和政策等。

1.1.5 資料分析方法

采用描述性分析方法，描述呼吸系統吸入制劑的研發現狀。

1.2 基于原始研究證據的系統評價方法

1.2.1 納入標準

根據系統評價的PICOS原則篩選文獻。其中，研究對象（P）不限;干預措施（I）為呼吸系統吸入制劑，包括糖皮質激素（布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等）、β2受體激動劑（沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅等）、β2受體激動劑與糖皮質激素的復方制劑（沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅、倍氯米松福莫特羅等）、M膽堿受體拮抗劑（異丙托溴銨、噻托溴銨等）、M膽堿受體拮抗劑與β2受體激動劑的復方制劑（烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅）等;對照措施（C）、結局（O）及研究設計方案（S）均不限。

1.2.2 排除標準

本研究的排除標準包括：重復發表的文獻;非中、英文文獻;無法獲取原文的文獻。

1.2.3 文獻檢索策略

檢索數據庫包括可用英語檢索的各個國家/地區藥品監督管理平臺（表1）、臨床試驗注冊平臺（包括世界衛生組織臨床試驗數據庫、Cochrane臨床試驗數據庫、美國臨床試驗數據庫、中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）以及藥智網等。檢索時限均為建庫至2020年8月4日。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”等;中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“糖皮質激素”“布地奈德”“丙酸氟替卡松”“丙酸倍氯米松”“β2受體激動劑”“沙丁胺醇”“特布他林”“福莫特羅等”“沙美特羅替卡松”“布地奈德福莫特羅”“倍氯米松福莫特羅”“異丙托溴銨”“噻托溴銨”“烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅”等;采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。

1.2.4 資料篩選與提取

由兩名研究者獨立篩選文獻及提取資料，并交叉核對;若遇爭議，由第三人裁定。提取內容包括：（1）國內外呼吸系統吸入制劑上市情況，包括國家/地區、上市時間、藥品類型、藥物名稱、適應證、生產廠家等;（2）國內外呼吸系統吸入制劑臨床試驗開展情況，包括研發國家/地區、研發目的、試驗名稱、注冊號、藥物名稱、適應證、作用機制、藥物類別、試驗分期、患者招募狀態、試驗開始及結束時間等;（3）吸入制劑研發臨床試驗設計和評價相關內容。

1.2.5 資料分析方法

采用描述性分析方法，描述呼吸系統吸入制劑的研發現狀。

2 結果

2.1 基于二次研究證據的系統評價結果

2.1.1 文獻檢索結果

初檢得相關文獻7 861篇，經逐層篩選后，最終納入文獻5篇;補充檢索納入文獻22篇，最終納入27篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.1.2 呼吸系統吸入制劑的市場情況

（1）從劑型角度分析。艾昆緯（IQVIA）公司的一項有關2013-2019年全球吸入制劑劑型趨勢變化的報告顯示，全球各劑型按銷售金額統計，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;而中國市場卻呈現出不同的情況：按銷售金額統計，霧化吸入溶液占73%，粉霧劑占25%，氣霧劑只占2%不到[9]。

（2）從市場份額角度分析。一項調查研究報告顯示，吸入制劑海外市場集中度高，英國GSK、德國BI、英國AZ等3家大型制藥公司在2018年的全球市場份額合計約為70%。其中，英國GSK公司的市場份額最高，約為40%;其次是英國AZ公司和德國BI公司，市場份額均約為20%。中國吸入制劑市場中則主要以進口產品為主[8]。

（3）從品種角度分析。《2019年全球及中國吸入制劑行業市場規模及企業競爭格局分析》顯示，國外吸入制劑市場有五大產品，包括沙美特羅替卡松吸入劑（舒利迭）、吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒）、布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保）、硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（萬托林）和噻托溴銨粉吸入劑（思力華）;而我國吸入制劑目前仍以進口藥為主，在研產品多為仿制藥，國內企業布局較多的4種吸入制劑為沙美特羅替卡松吸入劑、噻托溴銨、布地奈德、布地奈德福羅莫斯[8]。

2.1.3 吸入制劑的仿制障礙

（1）研發障礙。吸入制劑是藥學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術的結合，研發難度極大。首先，在處方設計方面，主藥、拋射劑、助溶劑、表面活性劑等的配比對藥物的拋射動力和穩定性、藥物粒度和每噴含量等的影響較大，同時由于給藥量?。ㄍǔ装傥⒖耍?，其生物等效性試驗開展的難度較大;第二，在藥物粒度方面，藥物粒度通常在7 μm以下，故所用原料藥需要進行微粉化處理，工藝難度大;第三，在藥物分散方面，藥物的不同分散狀態（分子、膠體、微晶體、非晶態等）對其在肺部的沉積有不同的影響;第四，在精密灌裝和噴射工藝方面，因吸入劑型每噴藥物含量較低，需要非常精密的灌裝工藝才能保持每噴含量的穩定;第五，在吸入裝置方面，理想的吸入裝置應具有使用方便、價格便宜、藥物劑量輸出穩定、藥物輸出微粒直徑適當（2～5 μm）和可計量等特點，且吸入制劑是藥械合一的特殊制劑，對藥械聯用要求很高;最后，在評價維度方面，吸入劑的評價維度多樣且復雜，包括吸入劑的空氣動力學粒度分布、遞送劑量均勻度（氣霧劑、噴霧劑還需研究噴霧模式和氣霧特征）等，仿制難度大[10-13]。

（2）臨床試驗障礙。臨床試驗的難度主要在于受試者自主用藥控制性差，容易多吸或少吸。吸入制劑對受試者操作要求高，操作不當容易導致噴嘴過緊、不能完全包含吸嘴、誤通過鼻吸入、吸入過快、藥物沉積在口腔等問題。由于吸入制劑的劑量較小（微克水平），進入肺部的藥物實際劑量更小。因此，如果在用藥過程中患者使用不當，將會對試驗結局產生較大影響[8]。

（3）審批障礙。吸入制劑通常需要藥械聯合申報，因此申報材料需綜合考量藥品的工藝、吸入裝置、主藥專利情況和吸入制劑的生物等效性試驗等[13]。2020年12月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，為今后規范和指導經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究提供了依據[14]。

（4）生產障礙。吸入制劑產業化投入高、總體產能不足。由于大部分吸入制劑的藥物活性成分不能耐受高溫滅菌，導致其無菌生產的設備造價高昂;同時，國內企業部分核心生產設備如干粉劑粉末定量分裝設備等仍依賴進口，限制了國內相關制劑生產的產能擴張[9]。

2.1.4 吸入制劑研發相關的指南及政策制度現狀

美國FDA分別于2002年和2003年制定了吸入制劑的相關政策，用以指導3種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發[15-16];后又于2018年發布了一部行業指南《定量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）藥品——質量考慮》[Metered Dose Inhaler（MDI）and Dry Powder Inhaler（DPI）Drug Products——Quality Considerations]，就氣霧劑和干粉吸入劑產品開發的質量控制提供了相應建議[17]。針對吸入制劑的仿制藥一致性評價，美國FDA已先后出臺了包括硫酸沙丁胺醇、異丙托溴銨、酒石酸左旋沙丁胺醇、布地奈德/富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松/沙美特羅共5個產品的指南草案[18-22]。

歐盟EMA于2006年制定了吸入制劑的相關政策，用以指導3種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發[23];同時，EMA于2009年發布了《口吸入制劑臨床文件要求的考慮要點》（Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products），對吸入制劑的臨床研究相關文件也進行了較為細致的規范[24]。

近年來，我國發布了一系列有關促進國產藥品創新和醫療器械國產化的支持政策，以幫助促進吸入制劑的國產化研發，打破跨國企業的壟斷地位。如2007年，國家食品藥品監督管理局發布了《關于吸入制劑質量控制等5個藥物研究技術指導原則的通知》[25];2011年，國家食品藥品監督管理局發布了《關于印發已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術要求的通知》[26];2020年，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》[14]等。國家除了在審批上市方面為國產藥品開通快速通道以外，在國內醫保采購方面也推出了一系列政策文件來推進國產藥品和國產醫療器械的臨床使用[27]。

2.2 基于原始研究證據的系統評價結果

檢索各國/地區藥品監督管理平臺和藥智網，獲得歐盟、美國、加拿大、日本、中國批準上市的呼吸系統吸入制劑信息和中國正在注冊審批中的藥品信息。

檢索各臨床試驗注冊平臺，由于無劑型檢索條目，臨床試驗數量過多難以篩選，故本研究通過藥智網獲得國外正進行的呼吸系統吸入制劑臨床試驗開展情況。同時，通過中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺檢索中國正進行的呼吸系統吸入制劑臨床試驗情況。

2.2.1 上市的呼吸系統吸入制劑情況

（1）歐盟。從品種數分析，截至2020年8月，歐洲EMA數據顯示，在歐盟上市的呼吸系統吸入制劑共39種。2008-2020年歐盟批準上市的呼吸系統吸入制劑品種數見圖2。從類別分析，吸入制劑以復方制劑為主，共22種（56.4%，其中二聯制劑15個、三聯制劑7個），單方制劑共17種（43.6%）。

（2）美國。從品種數分析，藥智網數據顯示，截至2020年8月，在美國上市的呼吸系統吸入制劑共121種（美國FDA官網由于無劑型檢索條目，故未能從其官網獲得上市的呼吸系統吸入制劑情況）。1956-2020年美國批準上市的呼吸系統吸入制劑品種數見圖3。從類別分析，121種吸入制劑以單方制劑為主，共101種（83.5%）;其余為復方制劑，共20種（16.5%，其中二聯制劑18個、三聯制劑2個）。

（3）加拿大。從品種數量分析，加拿大HC官網顯示，截至2020年8月，在加拿大上市的呼吸系統吸入制劑共111種。1990-2020年加拿大批準上市的呼吸系統吸入制劑品種數見圖4。從類別分析，111種吸入制劑以單方制劑為主，共81種（73.0%）;其余為復方制劑，共30種（27.0%，其中二聯制劑28個、三聯制劑2個）。

（4）日本。從品種數分析，藥智網數據顯示，截至2020年8月，在日本上市的呼吸系統吸入制劑共37種（因日本PMDA無劑型檢索條目，故未能從其官網獲得上市的呼吸系統吸入制劑情況）。1958-2019年日本批準上市的呼吸系統吸入制劑品種數見圖5。從藥物類別分析，日本市場的37種呼吸系統吸入制劑以單方制劑為主，共27種（73.0%）;其余為復方制劑，共10種（37.0%，其中二聯制劑7個、三聯制劑3個）。

（5）中國。從品種數量分析，我國NMPA官網顯示，截至2020年8月，在我國上市的呼吸系統吸入制劑共149種，國產藥品69種（46.3%），進口藥品80種（53.7%）。鑒于NMPA官網未能顯示藥品首次獲批日期，故本文未展示每年批準上市的藥品數量。從類別分析，69種國產呼吸系統吸入制劑以單方制劑為主（共67種，97.1%），復方制劑僅2種（2.9%，均為二聯制劑）;80種進口呼吸系統吸入制劑以單方制劑為主（共58種，72.5%），復方制劑僅22種（27.5%，其中二聯制劑19個、三聯制劑3個）。

2.2.2 在研呼吸系統吸入制劑臨床試驗情況

（1）國外情況。首先，從數量分析，藥智網數據顯示，截至2020年8月，國外在研的呼吸系統吸入制劑臨床試驗共511項，其中463項（90.6%）同時在多個國家開展。其次，從申辦機構分析，本研究檢索到的國外開展呼吸系統吸入制劑的申辦機構共98家，包括生產企業、高校、醫院等。登記臨床試驗最多的前5家生產企業為瑞士Novartis（NVS）公司（80項）、英國GSK公司（72項）、意大利Chiesi公司（63項）、英國AZ公司（57項）、德國BI公司（37項）。再次，從試驗階段分析，最多的是Ⅲ期臨床試驗（362項，70.8%），其次是Ⅱ期臨床試驗（114項，22.3%）、其他（20項，3.9%）、Ⅰ期臨床試驗（15項，2.9%）。最后，從適應證分析，臨床試驗數量排序依次為COPD（215項，42.1%）、哮喘（162項，31.7%）、囊性纖維化（40項，7.8%）、感染性疾?。?5項，6.8%）、其他（28項，5.5%）、支氣管擴張癥（20項，3.9%）、肺動脈高壓（11項，2.2%）。由于國外多個藥物是采用代碼，故本研究未能按藥物類型分類描述。

（2）國內情況。第一，從數量分析，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，截至2020年8月，我國正在進行或已批準但尚未開始的臨床試驗共69項。第二，從申辦機構分析，本研究檢索到的在國內開展的呼吸系統吸入制劑臨床試驗涉及機構共47家。其中，國內機構共39家，包括27家企業和12家醫院，共登記臨床試驗59項（85.5%）;國外機構共8家，全部為企業，共登記臨床試驗10項（14.5%）。登記臨床試驗數量位居第1位的是四川大學華西醫院（7項，10.1%），其次依次是四川普銳特藥業有限公司（6項，8.7%）、銀谷制藥有限責任公司（4項，5.8%）、重慶科瑞制藥（集團）有限公司（3項，4.3%）。第三，從試驗階段分析，國內吸入制劑臨床試驗主要集中在生物等效性試驗（25項，36.2%）和Ⅲ期臨床試驗（22項，31.9%），其次是Ⅰ期臨床試驗（4項，5.8%）。第四，從適應證分析，國內吸入制劑臨床試驗主要集中在COPD（24項，34.8%）和哮喘（18項，26.1%），其他還包括支氣管炎（11項，15.9%）、吸入性肺炎（4項，5.8%）、哮喘-COPD重疊綜合征（4項，5.8%）、肺損傷（1項，1.4%）、支氣管擴張癥（1項，1.4%）、支氣管肺發育不良（1項，1.4%）等。第五，從藥物類別分析，國內吸入制劑臨床試驗以支氣管擴張劑為主（34項，49.3%），其次是吸入性糖皮質激素（ICS）（16項，23.2%）和化痰藥（11項，15.9%）等。其中，單純支氣管擴張劑包括長效抗毒蕈堿藥（LAMA）（11項，15.9%）、長效β2受體激動劑（LABA）（7項，10.1%）、短效抗毒蕈堿藥（SAMA）（4項，5.8%）和短效β2受體激動劑（SABA）（4項，5.8%）;復方支氣管擴張劑包括ICS/LABA（4項，5.8%）、LABA/LAMA（3項，4.3%）和LABA/LAMA/ICS（1項，1.4%）。

3 討論

由本研究數據可以看出，在呼吸系統吸入制劑的市場情況方面：從劑型角度分析，2013-2019年，全球各劑型按銷售金額統計，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;從市場份額角度分析，英國AZ、德國BI和英國GSK等公司的市場份額合計約70%。呼吸系統吸入制劑上市品種數量方面：歐盟上市39種，美國上市121種，加拿大上市111種，日本上市37種，中國上市國產吸入制劑69種、進口吸入制劑80種。在研呼吸系統吸入制劑正進行的臨床試驗：國外有511項，中國有69項。呼吸系統吸入制劑仿制障礙主要包括研發、臨床試驗、審批和生產障礙。目前，我國通過一系列政策對國產藥品創新和醫療器械國產化提供支持，將有助于促進吸入制劑的國產化研發。

同時，由本研究統計結果也可得出，我國吸入制劑未來研發方向可考慮如下方面：在藥物聯用研發方面，我國國產呼吸系統吸入制劑以單方制劑為主，復方制劑較少且均為二聯用藥，尚無在三聯用藥領域的研發布局。隨著技術手段的不斷突破和國內研發力度的不斷加強，三聯用藥領域值得關注[11]。在藥物適應證研發方面，國內臨床試驗適應證主要關注COPD、哮喘、支氣管炎等，國外臨床試驗在此基礎上還關注了囊性纖維化和感染性疾病，結合國內疾病負擔，相關研發機構可關注此領域。在藥物劑型方面，一些新制劑，如脂質體、納米粒、納米乳等霧化吸入劑和智能型霧化器、定量液體吸入器的開發具有良好的前景，且如何開發出既便宜又適合霧化吸入的制劑仍是醫療界需努力的方向[28]。在吸入制劑裝置方面，呼吸疾病本身和霧化裝置的使用不同會使霧化藥物在靶部位的沉積濃度有所差異[29]，因此對于不同呼吸系統疾病，如何尋找合適的方式來控制靶部位的最適藥物濃度，仍需要大量的隨機對照研究來進一步明確。

參考文獻

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[25] 國家食品藥品監督管理局.關于發布吸入制劑質量控制等5個藥物研究技術指導原則的通知：國食藥監注〔2007〕643號[Z]. 2007-10-23.

[26] 國家食品藥品監督管理局.關于印發已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術要求的通知：國食藥監注〔2011〕185號[Z]. 2011-04-22.

[27]國務院深化醫藥衛生體制改革領導小組.國務院深化醫藥衛生體制改革領導小組印發關于以藥品集中采購和使用為突破口進一步深化醫藥衛生體制改革若干政策措施的通知：國醫改發〔2019〕3號[Z]. 2019-11-29.

[28] 吳明慧，劉強，滕曉茗.霧化吸入治療的研究進展[J].中國臨床新醫學，2018，11（11）：1167-1171.

[29] 周利軍，磨國鑫.呼吸系統疾病治療用霧化吸入抗菌藥物的研究進展[J].現代藥物與臨床，2018，33（7）：1848- 1853.

（收稿日期：2021-02-09 修回日期：2021-06-21）

（編輯：孫 冰）