甲狀腺癌患者預后列線圖的構建及驗證△

余幼林，余軍林，沈雄山，胡超華，盧婷，楊峰，楊青青，劉程浩，曾珍

武漢科技大學附屬孝感醫院1甲狀腺乳腺外科，2腫瘤科，湖北 孝感 432000 3錦州醫科大學研究生院臨床系，遼寧 錦州 121000

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其發病率在中國及全球范圍內呈上升趨勢。不同類型甲狀腺癌的預后存在差異，且復發轉移性甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌的預后往往較差。區別不同風險的甲狀腺癌并予以臨床干預，可以有效改善患者預后，因此，了解甲狀腺癌患者預后的影響因素尤為重要。既往研究表明，多灶性、甲狀腺癌家族史、甲狀腺癌被膜外侵犯、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移、遠處轉移、年齡均是甲狀腺癌患者預后的影響因素。然而，這些單一因素的預測價值往往有限。目前，運用預后列線圖預測腫瘤患者的總生存率較傳統的影像學檢查更具有優勢。本研究檢索了美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫中甲狀腺癌患者的臨床資料，對其進行預后影響因素分析并構建預后列線圖，預測甲狀腺癌患者的總生存率，同時以武漢科技大學附屬孝感醫院的甲狀腺癌患者作為外部驗證組進行驗證，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過SEER*Stat 軟件（8.3.8 版本）獲取2004—2015 年診斷為甲狀腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經病理組織學檢查診斷為甲狀腺癌；②腫瘤確診時間為2004—2015 年；③甲狀腺癌為第一原發惡性腫瘤；④具有明確的生存時間；⑤根據國際腫瘤疾病分類ΙCD-0-3 標準劃分病理類型，納入8021-未分化癌，8050-乳頭狀癌，8260-乳頭狀腺癌，8330-濾泡腺癌，8331-分化較好的濾泡腺癌，8335-微小浸潤型濾泡腺癌，8340-濾泡性甲狀腺乳頭狀癌，8341-乳頭狀微小癌，8342-嗜酸性乳頭狀癌，8343-包裹型乳頭狀癌，8344-柱狀乳頭狀癌，8510-髓樣癌；⑥婚姻狀態明確，即已婚、未婚、離婚、分居、喪偶。排除標準：①隨訪時間少于1 個月；②臨床分期不明確；③腫瘤直徑不明確；④原發灶手術、區域淋巴結清掃及放療狀態不明確。根據納入與排除標準，共納入甲狀腺癌患者94 216 例，通過隨機數字表法將其分為訓練組（

n

=47 108）和內部驗證組（

n

=47 108）。另選取2008—2020 年于武漢科技大學附屬孝感醫院診斷為甲狀腺癌的1500例患者，作為外部驗證組。觀察患者的年齡、性別、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期、病理類型、原發灶手術狀態、區域淋巴結手術狀態、放療狀態、婚姻狀態。

1.2 截斷值

本研究使用X-tile 軟件對95 716 例甲狀腺癌患者的年齡及腫瘤直徑進行分析，獲取最佳截斷值（cut-off 值），通過cut-off 值進行分組。

1.3 研究終點

終點為總生存期，總生存期為明確診斷到因任何原因死亡的時間，武漢科技大學附屬孝感醫院患者的隨訪截止時間為2020 年6 月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Cox 比例風險回歸模型分析甲狀腺癌患者總生存率的影響因素；采用R 語言（4.0.3 版本）構建總生存率列線圖，計算c 指數即一致性指數（concordance index，c-index）并繪制校準曲線，采用Bootstrap 法進行內部和外部驗證。以

P

﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 年齡和腫瘤直徑的最佳截斷值

X-tile 軟件分析結果表明，年齡的最佳截斷值是54 歲和67 歲，因此根據截斷值分為≤54 歲組、55～67 歲組、﹤67 歲組，3 組患者的生存情況比較，差異有統計學意義（P﹤0.05）；腫瘤直徑的最佳截斷值為21 mm 和39 mm，因此根據截斷值分為≤21 mm 組、22～39 mm 組、﹤39 mm 組，3 組患者的生存情況比較，差異有統計學意義（P﹤0.05）。（圖1）

圖1 甲狀腺癌患者（n=95 716）確診年齡和腫瘤直徑的最佳截斷值X-tile軟件分析圖

2.2 不同組別甲狀腺癌患者臨床特征的比較

所有患者的中位年齡為48 歲，以年齡≤54 歲的已婚女性居多，男女性別之比為1∶3.5，腫瘤直徑≤21 mm 的乳頭狀癌占絕大多數，初診患者大部分無區域淋巴結轉移及遠處轉移，大多數患者接受了原發灶的手術治療，半數以上患者進行了區域淋巴結手術，近半數患者進行了放療。訓練組、內部驗證組、外部驗證組甲狀腺癌患者的臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。（表1）

表1 不同組別甲狀腺癌患者的基線特征[n（%）]*

2.3 甲狀腺癌患者的生存情況

SEER 數據庫中94 216 例甲狀腺癌患者的隨訪時間為1～155 個月，10 年總生存率為91.6%（86 292/94 216），TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為95.2%（65 803/69 121）、88.3%（6524/7388）、87.4%（10 065/11 516）、63.0%（3900/6191），初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為92.4%（80 627/87 239）、87.6%（4445/5075）、78.9%（1179/1494）、10.0%（41/408）。武漢科技大學附屬孝感醫院診斷的1500 例甲狀腺癌患者的隨訪時間為1～141個月，10年總生存率為83.5%（1252/1500），TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為88.7%（952/1073）、75.2%（97/129）、74.9%（149/199）、54.5%（54/99），初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為84.4%（1166/1382）、77.6%（66/85）、76.9%（20/26）、0%（0/7）。

2.4 甲狀腺癌患者總生存率的影響因素

單因素分析結果顯示，年齡、性別、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期、病理類型、原發灶手術狀態、區域淋巴結手術狀態、放療狀態、婚姻狀態均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素（

P

﹤0.01）。將上述單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量進行多因素分析，結果顯示，年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑＞39 mm、區域淋巴結轉移、遠處轉移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類型為髓樣癌及未分化癌、原發灶未進行手術、區域淋巴結未手術、未進行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立危險因素（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 訓練組甲狀腺癌患者總生存率影響因素的單因素及多因素分析（n=47 108）

2.5 列線圖的構建及驗證

2.5.1 構建預后列線圖 對總生存率的獨立影響因素年齡、性別、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期、病理類型、原發灶手術狀態、區域淋巴結手術狀態、放療狀態及婚姻狀態進行預后列線圖構建及繪制，得出了10、15、20 年總生存率預測圖。每一個影響因素比對分值標尺單獨得出分數后，將這些分數相加得出總分，比對列線圖下方總分標尺對應的10、15、20 年總生存率。（圖2）

圖2 甲狀腺癌患者生存率影響因素構建的10、15、20年總生存率列線圖

2.5.2 驗證預后列線圖 模型構建后采用Bootstrap 法進行內部和外部驗證，結果表明，訓練組c-指數為0.855（95%CΙ：0.846～0.864），內部驗證組c-指數為0.851（95%CΙ：0.842～0.860），外部驗證組c-指數為0.812（95%CΙ：0.759～0.865）。校準曲線顯示，列線圖預測訓練組、內部驗證組、外部驗證組患者的總生存率與實際總生存率均具有良好的一致性。（圖3）

圖3 預測甲狀腺癌患者10年總生存率的校準曲線

3 討論

不同類型的甲狀腺癌患者臨床特征不同，預后也存在較大差異，單個影響因素的預測能力往往有限。因此，整合各個影響因素構建預后列線圖模型，精準地預測腫瘤患者的總生存率具有更高的臨床價值。本研究利用SEER 數據庫中94 216例甲狀腺癌患者的臨床數據，分析了甲狀腺癌患者預后的影響因素，并通過獨立的影響因素構建了預測10、15、20 年總生存率的列線圖，同時以武漢科技大學附屬孝感醫院的1500 例甲狀腺癌患者數據進行驗證。

單因素分析結果顯示，年齡、性別、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期、病理類型、原發灶手術狀態、區域淋巴結手術狀態、放療狀態、婚姻狀態均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素（

P

﹤0.01）。多因素分析結果顯示，年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑＞39 mm、區域淋巴結轉移、遠處轉移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類型為髓樣癌及未分化癌、原發灶未進行手術、區域淋巴結未手術、未進行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立危險因素（

P

﹤0.05）。

年齡升高是甲狀腺癌患者預后不良的危險因素。本研究的年齡最佳截斷值是54歲和67歲，且66.5%的患者年齡不超過54 歲，年齡超過67 歲的患者預后往往很差，這與Han 等研究結果一致。年齡較大的甲狀腺癌患者更易趨向未分化癌，主要與遠處轉移相關基因（如端粒酶逆轉錄酶）突變率較高有關，故更容易發生不良預后。

性別是影響甲狀腺預后的另一個重要因素，本研究中男女之比為1∶3.5，且男性是甲狀腺癌患預后不良的因素，與既往的研究結果相一致。性別差異導致預后不同可能與雌激素受體（estrogen receptor，ER）的表達水平不同相關。有研究表明，ER 的表達與腫瘤侵襲性和患者預后之間存在關聯。

目前國內很少有學者研究婚姻狀態對于腫瘤預后的影響。本研究顯示，不同婚姻狀態的甲狀腺癌患者的預后存在差異，喪偶患者預后往往很差。既往的研究表明，未婚是彌漫大B 細胞淋巴瘤患者、肺癌患者不良預后的影響因素，然而，這些研究僅僅限于未婚和結婚兩種狀態，而本研究對多個婚姻狀態進行了比較，最終發現了不同的婚姻狀態（喪偶、未婚、離婚、已婚中的正常婚姻和分居）的甲狀腺癌患者預后往往存在差異。

腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期及病理類型均是腫瘤患者預后的影響因素，這些指標被普遍用于臨床中腫瘤患者預后的預測。本研究表明，腫瘤直徑＞39 mm、區域淋巴結轉移、遠處轉移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、髓樣癌及未分化癌與患者不良預后相關，與之前研究結論基本一致。

原發灶手術、區域淋巴結手術及放療作為腫瘤治療的重要手段，常在腫瘤患者預后預測中作為考量因素。本研究中，原發灶行切除手術、區域淋巴結手術及放療均與甲狀腺癌患者預后良好有關，這些在諸多甲狀腺癌研究中均有體現。

本研究中，94 216 例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達91.6%，武漢科技大學附屬孝感醫院1500例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達83.5%，且不同分期患者的預后也低于國外。甲狀腺癌患者較高的總生存率可能與腫瘤早篩查、早發現、診療技術有效性的提升、臨床獲益明顯以及甲狀腺癌相對惰性的腫瘤生物學特征有關。而國內外患者生存差異可能與腫瘤早篩普及率、新藥使用及診療規范存在一定關聯。

本研究整合了甲狀腺癌患者的獨立預后因素，構建了10、15、20 年總生存率列線圖，較準確地預測了單個患者的總生存率，同時，以武漢科技大學附屬孝感醫院1500 例甲狀腺癌患者作為外部驗證組驗證了10 年總生存率，結果表明，該預測模型能較好地預測患者的總生存率，這有利于臨床醫師評估患者的預后和風險因素，并制訂更精準的個體化治療方案。

然而，本研究存在一定的局限性：①本研究僅對10 年總生存率進行了驗證，缺少了15、20 年的驗證數據，仍需進一步研究進行驗證。②Cox 比例風險回歸模型分析了變量之間的的差異，并控制混雜變量的影響，但一個變量內的亞變量與另一個變量中的亞變量之間的相關性影響未排除。

綜上所述，年齡、性別、婚姻狀態、病理類型、腫瘤直徑、區域淋巴結轉移狀態、遠處轉移狀態、臨床TNM 分期、原發灶手術狀態、區域淋巴結手術狀態及放療狀態均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立影響因素，基于獨立影響因素構建的預后列線圖能較準確地預測患者的總生存率，有利于臨床醫師對患者進行預后評估及精準個體化方案的制訂。