急性主動脈夾層患者入院時血鈉水平與其術后30天院內死亡的相關性研究

王洪巖，趙永波，劉曉，蘇鵬，張瑾瑾，馬爍，潘哲，史玨鑫，侯芳芳，張娜娜，鄭曉慧，劉楠，張菱，馬冬*

急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是病死率很高的大血管急癥，患者在接受內科和外科治療前死亡風險每小時增加1%［1］。盡管診斷和治療技術在不斷發展，但是AAD患者的住院死亡率仍然保持在30%以上［2］。已報道血鈉水平的異常升高與多種疾病的死亡風險呈正相關，如重型顱腦損傷［3］、動脈瘤蛛網膜下腔出血［4］和神經系統疾病［5］。一項美國住院患者的研究報告表明，血鈉水平>142 mmol/L與死亡率升高有關，不同程度的高鈉血癥（包括輕度、中度和較高水平）均與住院死亡率相關［6］。即使在健康人群中，血鈉水平>138 mmol/L同樣與較高的疾病死亡風險相關，特別是血鈉水平超過145 mmol/L時更為顯著［7-8］。臨床上AAD患者的電解質紊亂很容易被忽略，并且目前仍未檢索到入院時血鈉水平與AAD患者住院死亡率關系的報道。因此，本研究旨在通過回顧性研究方法探討入院時血鈉水平與AAD患者術后住院死亡的關系及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續收集2015年1月至2019年12月在河北醫科大學第四醫院接受手術治療的AAD患者的臨床資料。所有AAD患者經CT血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）確診，發病時間≤14 d［9］，且年齡≥18歲。排除標準：（1）結締組織疾病、妊娠、創傷性夾層；（2）之前接受過主動脈夾層手術或伴有其他同期手術；（3）合并其他主動脈疾病，如主動脈瘤、主動脈壁間血腫等；（4）合并腎臟相關疾病，如急性腎損傷、腎功能不全等；（5）感染性疾病；（6）資料缺失。本研究經華北理工大學倫理委員會批準（NO.2017011）。

1.2 臨床資料

1.2.1 基本信息 通過病歷系統收集患者基本信息，包括性別、年齡、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、創傷史、手術史）、吸煙（指現在每天或偶爾使用任何煙草制品，或者過去每天或偶爾吸煙，而截至目前停止吸煙）、飲酒（指有飲酒習慣且飲酒頻率≥2次/周）、入院時生命體征（收縮壓、舒張壓、心率）、Stanford分型、住院時長。

1.2.2 入院時實驗室檢查結果 包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酐、尿素氮、血糖、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、血小板計數、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血鈉、血鉀、血氯、血鈣等指標。實驗室檢查結果均來自AAD患者入院時采集的首份靜脈血樣。

1.2.3 術后住院結果 AAD患者的住院結果從病歷中獲得，以住院期間全因死亡為觀察終點。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。根據入院時血鈉水平的四分位數，將患者分為4組（Q1～Q4）。計數資料以相對數表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，組內兩兩比較采用LSD法。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。采用Cox回歸模型分析探討入院時不同血鈉水平AAD患者與其術后院內死亡率的關系以及AAD患者術后院內死亡的影響因素，構建3個模型：未調整模型，即不調整協變量；適度調整模型，即僅調整年齡和性別變量；完全調整模型，即在適度調整的基礎上調整Stanford分型、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒、血糖及α-HBDH。采用Kaplan-Meier法繪制不同血鈉水平組的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AAD患者臨床資料比較 依據納入標準和排除標準，最終納入研究的AAD患者共415例，病例篩選流程見圖1。依據入院時血鈉水平的四分位數分為4組（Q1組：≤136 mmol/L，Q2組：137～138 mmol/L，Q3組：139～140 mmol/L，Q4組：≥141 mmol/L），4組年齡、Stanford A型比例、Stanford A型死亡率、院內死亡率、尿素氮水平、中性粒細胞計數、單核細胞計數和血氯水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中Q4組中性粒細胞計數高于其他3組，Q3、Q4組院內死亡率均高于Q1組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 AAD患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of AAD patients

圖1 AAD病例篩選流程圖Figure 1 Flow chart of the enrollment of AAD patients

2.2 生存曲線分析 利用Kaplan-Meier繪制不同血鈉水平下AAD患者術后30 d的生存曲線。結果顯示，4組AAD患者術后30 d生存率比較，差異有統計學意義（χ2=10.994，P=0.012）；Q1組生存率與Q2組比較，差異無統計學意義（χ2=1.411，P=0.235），與Q3組、Q4組比較，差異均有統計學意義（χ2=6.282，9.632；P=0.012，0.002），見圖2。

圖2 不同血鈉水平組的生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves for in-hospital postoperative 30-day cumulative survival in AAD patients in quartile groups of admission serum sodium

2.3 入院時不同血鈉水平與AAD患者術后院內死亡率的關系 未調整模型，Q3、Q4組AAD患者術后院內死亡率高于Q1組（P=0.012，0.004），Q3、Q4組的死亡風險分別是Q1組的2.890倍和3.253倍；適度調整模型后，Q3、Q4組AAD患者術后院內死亡率高于Q1組，差異有統計學意義（P=0.015，0.004），Q3、Q4組的死亡風險分別是Q1組的2.825倍和3.241倍；完全調整模型后，Q3、Q4組AAD患者術后院內死亡率仍高于Q1組（P=0.015，0.007），Q3、Q4組的死亡風險分別是Q1組的3.086倍和3.370倍。Q2組在三個模型中的死亡風險與Q1組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 不同血鈉水平組院內死亡風險的Cox回歸模型分析Table 2 Cox regression model analysis for the risk of in-hospital postoperative 30-day mortality in AAD patients in quartile groups of admission serum sodium

2.4 AAD患者術后院內死亡影響因素的Cox回歸模型分析 以是否死亡（賦值：死亡=1，存活=0）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男性=1，女性=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）、冠心病（賦值：有=1，無=0）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、飲酒（賦值：有=1，無=0）、Stanford 分型（賦值：Stanford A型=1，Stanford B型=0）、創傷史（賦值：有=1，無=0）、手術史（賦值：有=1，無=0）、心率（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、ALT（賦值：實測值）、AST（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、血糖（賦值：實測值）、α-HBDH（賦值：實測值）、血小板計數（賦值：實測值）、白細胞計數（賦值：實測值）、中性粒細胞計數（賦值：實測值）、淋巴細胞計數（賦值：實測值）、單核細胞計數（賦值：實測值）、NLR（賦值：實測值）、血鈉（賦值：實測值）、血鉀（賦值：實測值）、血氯（賦值：實測值）、血鈣（賦值：實測值）為自變量，進行單因素Cox回歸模型分析，結果顯示，Stanford 分型、收縮壓、舒張壓、肌酐、血糖、α-HBDH、血鈉、血鈣與AAD患者術后院內死亡可能相關（P<0.05），見表3；然后再以單因素分析差異有統計學意義的變量為自變量，進行多因素Cox回歸模型分析，結果顯示，Stanford A型〔HR=3.634，95%CI（1.638，8.086），P=0.002〕、血糖〔HR=1.077，95%CI（1.025，1.132），P=0.002〕、α-HBDH〔HR=1.001，95%CI（1.001，1.002），P<0.001〕、血鈉〔HR=1.068，95%CI（1.029，1.109），P=0.001〕是AAD患者術后院內死亡的影響因素。

表3 AAD患者術后院內死亡的單因素Cox回歸模型分析Table 3 Univariate Cox regression analysis for in-hospital postoperative 30-day mortality in AAD patients

3 討論

本研究評估了415例AAD患者入院時血鈉水平與術后院內死亡的關系，結果顯示當AAD患者入院血鈉水平較高時，其術后院內死亡風險增加。即使調整了性別、年齡、Stanford分型、高血壓、糖尿病等混雜因素，高血鈉水平仍與住院死亡相關。

AAD是一種致命的心血管疾病［10］。由于自發性AAD發生和發展的潛在機制尚不清楚，針對這些患者的篩查或預防策略尚未制定［11］。既往研究發現，術前肌酐、尿酸、血清肌腱蛋白-C和炎性因子均與AAD術后死亡相關［12-15］。此外，較差的器官灌注和血流動力學狀況，如低血壓、休克、心包填塞、脈搏不足和腎衰竭，可進一步增加AAD患者的死亡率［16］。

血鈉在參考范圍內或高于參考范圍，是脫水和高鹽消耗的常見后果［7］，與左心室收縮力降低、外周胰島素抵抗增加和神經肌肉紊亂有關［17］。高鈉攝入或過量醛固酮會增加與T淋巴細胞和巨噬細胞相關的局部和全身炎性反應［18］。有研究報道，血鈉水平變化可能會影響血管功能，如OBERLEITHNER等［19］研究發現，在培養的人內皮細胞中，將鈉水平從135 mmol/L升高到145 mmol/L后的幾分鐘內，細胞硬度增加了20%，這與一氧化氮的形成和內皮型一氧化氮合酶活性的降低有關，表明血鈉水平的改變可能會影響血管內皮功能，從而控制血管張力。DMITRIEVA等［20］研究發現，血鈉水平可顯著預測冠心病的10年風險，并證明細胞外鈉水平的輕微升高會增加內皮細胞中促炎遞質的表達及其黏附特性，并伴隨著血管生物學的改變，從而促進心血管疾病的發展。ANZAI等［21］發現主動脈夾層外膜中大量的中性粒細胞聚集導致主動脈夾層發生以及隨后的主動脈破裂。同樣在本研究中，血鈉水平最高的AAD患者（Q4組）的中性粒細胞計數明顯高于其他3組，提示血鈉可能通過中性粒細胞誘發和/或促進主動脈夾層的形成和發展，但其具體的分子機制有待進一步研究。

根據既往文獻報道［6-8］得知，即便患者沒有被診斷為高鈉血癥（血鈉水平>145 mmol/L），參考范圍內的血鈉水平仍會影響住院患者的死亡率，因此，本研究按照AAD患者入院時血鈉檢測結果的四分位數進行分組。另外，入院時血鈉檢測報告結果均為整數值，且分布較為集中，致使各組樣本量有少許差異，但本研究結果同樣顯示，Q3（血鈉水平為139～140 mmol/L）和Q4（血鈉水平≥140 mmol/L）組術后院內死亡率明顯高于Q1（血鈉水平≤136 mmol/L）組（P<0.05），即血鈉水平≥139 mmol/L時，會增加AAD患者術后的院內死亡率。生存曲線結果顯示，術后短期生存率從Q1到Q4組呈現遞減趨勢（P=0.012），Q3、Q4組的生存率低于Q1組。

AAD依據發病部位分為Stanford A型和Stanford B型主動脈夾層，其中A型相較B型更為兇險，死亡率高達90%。盡管在影像學、圍術期護理和外科技術方面取得了重大進步，此分型患者手術死亡率在過去20年中仍保持在10%～30%相對不變［22］。ABDELHAMEED等［23］報道Stanford A型主動脈夾層患者術后早期死亡率為15.4%。本研究結果顯示，Stanford A型主動脈夾層患者的住院死亡率較高，為22.09%（57/258），血鈉升高的Stanford A型主動脈夾層患者術后死亡率也較高（Q1組為9.52%、Q2組為16.42%、Q3組為30.51%、Q4組為31.88%，P=0.004），提示入院時血鈉水平可能與Stanford A型術后早期死亡有關。

AAD圍術期強烈的應激反應常伴隨應激性高血糖，可導致嚴重的圍術期并發癥［24］，而且血糖是AAD發生的獨立相關因素［25］。本研究結果顯示，入院血糖是AAD患者院內死亡的獨立危險因素（HR=1.077，P=0.003）。α-HBDH是一種心肌酶，可以用于心肌梗死的診斷［26］，也與腹股溝動脈粥樣硬化的發生有關［27］，而動脈粥樣硬化與AAD的發生、發展有關［28］，本研究結果得出α-HBDH是AAD患者院內死亡的影響因素，但具體原因有待進一步研究。

另外，本研究有一定局限性。第一，本研究是一項單中心研究，未來仍需進行多中心研究，來更充分證明入院時血鈉水平與AAD患者術后院內死亡的關系。第二，本研究僅觀察了入院時血鈉水平對AAD患者短期預后的影響，對長期預后的影響有待研究。

綜上所述，入院時血鈉水平與AAD患者術后院內死亡相關，高水平的血鈉可能會增加其術后院內的死亡率，臨床上應該對入院時血鈉水平較高的AAD患者給予足夠重視。

作者貢獻：王洪巖、馬冬進行文章的構思與設計，進行結果的分析與解釋，進行論文及英文的修訂；王洪巖、趙永波、馬冬進行研究的實施與可行性分析；王洪巖、劉曉、蘇鵬、張瑾瑾、馬爍、潘哲、史玨鑫、侯芳芳、張娜娜、鄭曉慧、劉楠、張菱進行數據收集；王洪巖進行數據整理，統計學處理，撰寫論文；馬冬負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。