質子泵抑制劑引起痛風急性發作的作用機制研究進展

黃婧

摘要：質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）通過作用于胃H+，K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，其因具有強大的抑酸作用而成為消化性酸相關疾病治療和預防的首選藥物。近年來隨著PPI大量和長期應用，不良反應率也在逐年上升。其中，PPI誘發患者痛風急性發作的具體機制尚未清楚。

關鍵詞：質子泵抑制劑 痛風 上消化道出血 機制

【中圖分類號】R821.4+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-198-02

引言： PPI是一類抑制胃酸分泌的藥物， 經過20多年的臨床應用， PPI已經成為治療胃酸相關性疾病的首選藥物。PPI較常見的不良反應有過敏反應、急慢性腎損傷、艱難梭菌感染、骨折、低鎂血癥和白細胞減少等。然而， Kraus等[1]曾報道2例因排黑便經內鏡診斷為十二指腸潰瘍復發，而無其他病史的患者， 使用奧美拉唑2周后出現足部痛風性關節炎急性發作，停用奧美拉唑且對癥治療后癥狀緩解，提示奧美拉唑可能引起痛風性關節炎急性發作。在國內也有相似的病例報道[2，3]，得出了以下結論：使用PPI可能誘發痛風性關節炎急性初次發作或者復發，但PPI誘導痛風性關節炎急性發作的機制尚不明確。因此，本文擬就此做一綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1.痛風

1.1痛風的發病機制

痛風是由單鈉尿酸鹽晶體沉積，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的一組炎癥性疾病。由于人體尿酸生成過多和（或）排泄減少，體內血尿酸水平持續升高，導致針對狀尿酸鹽結晶沉積在關節及周圍組織和其他器官中引起炎癥反應[4]。痛風發作最常見的首發癥狀為急性痛風性關節炎，受累關節及周圍軟組織出現明顯紅、腫、熱、痛。其致病的主要因素在于攝入較多的含嘌呤類食物或增加尿酸的合成、減少尿酸排泄等。

痛風分為原發性和繼發性兩類，通常所稱的痛風都是原發性痛風，其臨床表現為高尿酸血癥、尿酸鹽沉積所致的痛風性急性關節炎、痛風石及慢性關節炎等。原發性痛風大多病因未明。而繼發性痛風多由腎臟病、血液病及藥物等原因引起。

1.2 尿酸對痛風的影響

尿酸鹽結晶在關節腔的沉積是觸發痛風的原因。沉淀的晶體被滑膜細胞吞噬而啟動炎癥反應，導致溶酶體酶的釋放，嚴重趨化因子的產生，此外尿酸鹽晶體還可以通過與膜脂和糖蛋白直接交聯，來改變吞噬細胞細胞膜的穩定性，產生劇烈的炎癥反應。單核細胞、肥大細胞的初始激活以及中性粒細胞的激活是痛風性關節炎發病的關鍵機制。

尿酸是體內嘌呤的代謝產物，由于人體內缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要以原形經腎小球濾過，腎小管重吸收和再分泌，最后通過尿液排出體外，極少部分可由腸系膜細胞分泌人腸腔中。尿酸在腎臟的轉運直接調控著血漿尿酸水平的高低。普遍認為致血尿酸增高的主要環節是腎小管分泌下降和重吸收升高。而血尿酸升高的程度和高尿酸血癥持續的時間與急性痛風性關節炎的發病呈正相關[5]。

2.PPI

2.1 PPI的作用機制

PPI是苯并咪唑化合物，它通過阻斷胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌。PPI的母體化合物是無活性的，但是當壁細胞管腔內處于低pH環境時，它就會被激活形成四環亞磺酰胺代謝物，這些代謝物通過與H+-K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基脫水偶聯作用形成共價二硫鍵，從而抑制H+-K+-ATP酶的活性，發揮抑制胃酸的作用。PPI作用酸分泌的最后環節，是目前抑制胃酸分泌作用最強的抑酸藥。能迅速穿過胃壁細胞膜，聚集在強酸性分泌小管中，轉化為次磺酰類化合物，與H+-K+-ATP酶的巰基共價結合，形成二硫鍵，使質子泵失活，從而抑制胃酸的分泌及增強胃壁細胞的防御功能[6]。

2.2 PPI主要引起的不良反應

隨著PPI的大量和長期使用， 與之相關的不良事件開始引起廣泛關注。PPI較常見的不良反應有過敏反應、急慢性腎損傷、艱難梭菌感染、骨折、低鎂血癥和白細胞減少等。在所有新的嚴重不良反應中出現最多的是痛風及痛風加重，主要表現為電解質紊亂[7]。研究發現，PPI類藥物可能會影響體內酸堿平衡和電解質穩態，繼而誘發甚至加重痛風的急性發作[8，9]。并且在伴痛風史患者中，這種風險可能更大。

3.上消化道出血病因

上消化道出血作為一種發病率較高、病情相對較為嚴重的急癥，其發病率及死亡率不低，美國每年因急性上消化道出血入院的患者可達400000人，死亡率為7-10%[10]。我國尚無大規模流行病學資料。病因構成上，約80%-90%急性上消化道出血是非靜脈曲張性出血性，常見病因主要為胃十二指腸消化性漬瘍（20%-50%） 、胃十二指腸廉爛（8%-15%）、糜爛性食管炎（5%-15%）以及賁門黏膜撕裂（8%-15%）等。在治療消化道出血上，迅速補充血容量的基礎上需采取有效的止血措施，而達到止血目的的前提是形成的血栓不被胃蛋白酶消化。血小板聚集及血漿凝血功能所誘導的止血作用需在PH>6.0時才能有效發揮，而且新形成的凝血塊在PH<5.0的胃液中會迅速被消化，因此抑制胃酸分泌提高胃內PH值具有止血作用，常用的抑酸藥物包括H2受體拮抗劑和PPI。

4.PPI與痛風發作

4.1 PPI類型與痛風發作

目前國內上市的有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。PPI類藥物總體安全性良好，已成為抑制胃酸分泌異常及相關疾病的首選藥物。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無引起痛風急性發作的描述，因而當臨床醫生遇到不明原因痛風急性發作伴尿酸水平升高的患者時應予留意。近年來已報道PPI的一些嚴重不良反應[11]，其誘導或加重痛風發作日益引起臨床醫生的警惕。PPI導致電解質紊亂可能與PPI引起腸道PH值改變，降低了腸道TRPM6/7通道蛋白對電解質的親和力，減少了電解質的轉運吸收，特別是長期（>1年）使用PPI的，可能導致低鎂血癥。PPI致痛風的可能原因是某些特異性體質患者，PPI代謝過程中競爭性抑制嘌呤代謝，導致嘌呤代謝異常，引起痛風。

對于痛風急性發作臨床中多使用非甾體類藥物、秋水仙堿或激素進行治療，由于這些藥物容易引起胃黏膜損傷，從而導致患者出現上消化道出血，但臨床醫師對PPI可能引起痛風性關節炎急性發作認識不足，通常繼續使用PPI，關節癥狀持續時間較長。因此，二者在治療上往往存在矛盾。

洪才發等[12]曾經對既往有痛風史的上消化道患者做過相關研究，其中使用奧美拉唑7例，其痛風發作率為85.7%，非奧美拉唑者58例，痛風發作率為62.1%：使用蘭索拉唑15例，痛風發作率為66.7%，非蘭索拉唑50例，其縮風發作率為64%;使用洋托拉唑19例，痛風發作率68.4%，非洋托拉唑46例，其痛風發作率63. 0%：使用埃索美拉唑24例，痛風發作率54.2%，非埃索美拉唑41例，其痛風發作率70%，研究結果提示不同質子泵抑制劑類型在導致急性痛風性關節炎發作率上無顯著差異。

國外曾報道2例無痛風病史的患者，因消化系統疾病使用奧美拉唑后引發痛風[13]。Meier等人[14]進行了一項超過53000人的病例對照研究證明，雖然新診斷的痛風與最近使用奧美拉唑沒有明確的關系，但仍不能排除奧美拉唑可能引起或觸發痛風急性發作的可能，因此對于使用PPI類藥物導致的嚴重不良反應是不容忽視的。張劍勇等[15]報道，原有痛風病史患者，因上消化道出血使用PPI后，更易誘發痛風發作。袁鋼[16]在一項研究結果顯示，在使用PPI72小時后，可引起血pH值下降，血尿酸及尿液pH值均有升高，痛風患者更為明顯。故PPI與痛風急性發作存在一定的關聯性。有文獻報道，當消化性潰瘍出血的患者出血量大時，有效循環血容量不足，可能使腎小球濾過率降低，近曲小管對尿酸的重吸收增加，進而誘發痛風性關節炎急性發作。由此， 推測可能是PPI影響了尿酸的排泄， 導致痛風性關節炎急性發作。

4.2 PPI機制與痛風發作

影響尿酸代謝為痛風發作的危險因素之一。目前上消化道出血患者使用PPI類藥物導致痛風急性發作的作用機制仍不十分明確，PPI為H+-K+-ATP高效抑制劑，H+-K+-ATP酶分為胃型和結腸型[17]。胃型主要分布于胃黏膜的壁細胞內，主要作用是負責細胞腔的酸化，同時也存在于腎皮質和髓質集合管細胞內。而結腸型則主要存在于結腸和腎臟中，在腎臟酸堿平衡中及Na+-K+轉運中參與其中并發揮重要的作用，而H+-K+-ATP酶在腎臟中占有重要地位[18]。結腸型和胃型結構相一致，屬于K+轉運ATP酶，對于結腸和腎臟 K+的重吸收發揮重要的作用。另有研究[19]表明，結腸型可能參與 Na+-H+交換和K+ 自由的清除，在體內的K+- Na+的電解質平衡中和腎臟酸堿平衡中起重要作用，且H+-K+-ATP酶在腎小管上皮細胞頂端的表面發揮主導功能。此外，Gumz 等[20]的研究報道，2 種H+-K+-ATP酶 對腎臟酸堿紊亂和電解質失調有調節作用。研究中表明，PPI對胃型及結腸型H+-K+-ATP酶均有影響，這是通過干擾 Na+-K+轉運及H+分泌，進而引起腎臟的酸堿平衡發生異常。這些研究提示 PPI可影響尿酸的代謝。參考相關文獻，可能是PPI抑制胃型H+-K+-ATP酶的同時，也抑制了腎臟中的H+-K+-ATP酶，進而影響尿酸的代謝，導致體內電解質紊亂和酸堿失衡有關 [6]。同時，PPI還可抑制腎小管排泄尿酸，引起急性腎損傷，使尿酸鹽結晶沉積于腎組織中，誘發痛風[21]。另外，上消化道出血后禁食、失血、失液等因素導致血容量及腎小球濾過率下降，腎近曲小管對尿酸重吸收增加，尿酸排泄減少也是誘發或加重痛風的一個因素 [22]。

5.防治措施

上消化道出血是消化系統常見的急癥，其治療原則是在穩定患者生命體征的同時，采取有效的止血措施。抑酸藥治療上消化道出血的作用是通過抑制胃酸分泌，提高胃內pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，從而達到止血目的。目前常用的抑酸藥有PPI和H2受體拮抗劑。

針對有痛風病史的上消化道出血患者，應謹慎用藥并做好防治措施。在急性痛風治療方面，急性期多采用特效藥物秋水仙堿治療和口服非甾體抗炎藥緩解癥狀。趙健秋[23]等認為上消化道出血期間痛風急性發作時治療上加用塞來昔布及小劑量地塞米松可控制痛風癥狀，未誘發或加重消化道出血。認為痛風急性發作時使用選擇性環氧合酶-2抑制劑及小劑量糖皮質激素未引起嚴重消化性不良反應，在一定程度上是安全有效的。

對于既往存在痛風病史或有過關節腫痛等癥狀的患者，應嚴密監測其血尿酸水平及尿酸的排泄情況。如出現不明原因血尿酸增高或關節腫痛等癥狀，應考慮到PPI引起的可能，及時堿化尿液，減少體內尿酸負荷。這就要求臨床醫生在患者入院時，詳細了解患者病史，并盡量減少PPI使用療程，如明確為藥物所致，應及時停藥，或更換其他抑酸藥。醫師應當根據患者的臨床癥狀及診治經驗，制定個體化治療方案。

綜上所述，目前PPI引起痛風急性發作的機制可能是影響到腎臟的酸堿微環境。對于某些患者，尤其是既往存在高尿酸史的上消化道出血患者，在PPI的作用下，可能影響體內酸堿失衡，也可能由于循環血量減少，在受損機體的協同作用下，更有可能進一步誘發痛風急性發作。因此，臨床醫師在使用PPI期間，應動態監測血尿酸變化，及時做好防護工作，若發現患者不明原因的尿酸升高或誘發痛風發作時，應考慮到質子泵抑制劑所致的可能性。一旦明確，及時停藥，及時調整藥物或換用H2受體拮抗劑。及時診治，促進患者身體健康。

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