倍他米松磷酸鈉致過敏性休克1例報告

王宏彥 任叢叢 王慶波 李紀堯 徐曉艷

[摘要]報告1例靜脈輸注注射用倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的病例。本研究通過對1例使用倍他米松磷酸鈉減輕手術部位水腫，致過敏性休克的住院患者病例進行分析，提示醫務人員糖皮質激素在具有抗過敏、抗休克的同時也存在過敏性休克的不良反應。通過文獻學習，對過敏反應發生機制、過敏性休克發病機制、首選藥物及其搶救措施進行討論，警戒臨床合理使用糖皮質激素類藥物，規范技術操作規章程序，密切監測藥物不良反應，及時采取正確的搶救措施，避免造成嚴重后果。

[關鍵詞]倍他米松;過敏性休克;糖皮質激素;腎上腺素;過敏;不良反應

[中圖分類號]R979.5? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0229-05

A case report of anaphylactic shock caused by betamethasonesodium phosphate

WANGHongyan1 RENCongcong2 WANGQingbo3 LIJiyao1 XUXiaoyan

1. Department of Pharmacy， Brain Hospital of Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;2. Clinical Pharmacy Section， Department of Pharmacy， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;3. Department of Neurosurgery， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China

[Abstract] A case of anaphylactic shock caused by intravenous infusion of betamethasone sodium phosphate for injection was reported. A case of an inpatient who used betamethasone sodium phosphate to relieve edema at the surgical site and cause anaphylactic shock was analyzed in this paper. And it was suggested that glucocorticoid has effect of anti-allergy and anti-shock， and it also has adverse reactions of anaphylactic shock. Through literature study， the mechanism of allergic reaction， the pathogenesis of anaphylactic shock， the first choice of drugs and rescue measures were discussed， so as to alert the rational use of glucocorticoid drugs in clinic， standardize technical operation procedures， closely monitor adverse drug reactions， and take correct rescue measures in time to avoid serious consequences.

[Key words] Betamethasone; Anaphylactic shock; Glucocorticoid; Adrenaline; Allergy; Adverse reactions

糖皮質激素屬于腎上腺皮質激素類藥物，應用于臨床各科多種疾病的診斷和治療，具有廣泛的生理和藥理效應，生理劑量的糖皮質激素影響糖、蛋白質、脂肪及水和電解質代謝，表現為促進糖原異生;減慢葡萄糖分解;減少機體組織對葡萄糖的利用;促進蛋白質分解，造成負氮平衡;促使皮下脂肪分解和脂肪的重新分布，導致向心性肥胖;調節鉀、鈉和水的代謝，維持機體內外環境平衡。藥理劑量的糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制、抗細菌內毒素以及對消化系統、血液與造血系統、骨骼和中樞神經系統的作用等[1]。然而該類藥品不良反應非常多，特別是長期全身應用過程中或停用后，會產生影響全身各個系統的廣泛甚至嚴重不良反應[2]。

倍他米松（Betamethasone），化學名為9α-氟-11β，17α，21-三羥基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是一種具有中等抗炎、抗過敏、抗內毒素及抑制免疫活性的外源性糖皮質激素藥物。通常包括倍他米松磷酸鈉鹽及乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、磷酸酯等系列藥物，因其抗炎活性較強，持續時間長，療效顯著，所以臨床應用范圍不斷擴大[3]。但患者的個體代謝差異、藥物自身的藥動學、藥物維持時間以及給藥的劑量、途徑、時機等均會影響糖皮質激素的治療效果及副作用的發生，臨床應用時要非常謹慎。

1病例資料

1.1一般資料

患者，男，40歲，身高174 cm，體重75 kg，因“腰部及雙下肢疼痛3月余，加重2 d”入院，患者3個月前無明顯誘因出現腰部及雙下肢疼痛，下肢疼痛主要出現在大腿前、外、后側，未過膝蓋，以左下肢疼痛為著，勞累后加重，休息后減輕，曾多次于外地行針灸、推拿、中藥等治療，未見明顯改善，2 d 前無明顯誘因腰部及雙下肢疼痛加重，影響走路，于2021年1月18日以“腰椎間盤突出癥”收入我院疼痛科，患者既往腰椎間盤突出癥病史7年，否認高血壓、糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病史，否認藥物及食物過敏史，否認吸煙、飲酒等不良嗜好。

入院體格檢查：體溫36.2℃，呼吸22次/min，心率88次/min，血壓122/89 mmHg。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，腹平軟，無壓痛及反跳痛。

專科檢查：腰椎屈伸活動受限，L3 ～ S1棘間及椎旁壓痛，叩擊痛，雙側臀上皮神經投影處壓痛（+）。雙側梨狀肌下孔壓痛（+），股神經牽拉試驗（+），仰臥挺腹試驗（+）等腰椎間盤突出癥體征。疼痛 NRS 評分為6分。

輔助檢查：腰椎正側位：腰椎骨骨關節病、腰4/5椎間盤病變。

1.2治療經過

入院后，完善相關檢查，排除患者手術禁忌后，于1月19日晚間行“經皮椎間孔鏡下腰椎間盤突出髓核摘除術”，術后給予雙氯芬酸鈉50 mg po bid 止痛，七葉皂苷鈉10 mg ivgttqd改善循環，甲鈷胺0.5 g po tid營養神經，注射用倍他米松磷酸鈉10 mg ivgtt bid 聯合甘露醇250 ml ivgtt bid 減輕手術部位水腫。

1.3不良反應發生過程及處理措施

1月20日14：22患者靜脈輸注注射用倍他米松磷酸鈉5～ 6 min 時出現憋喘、胸悶、渾身發熱、腹脹伴輕微嘔吐。立即停止輸液。查體：心率55次/min，血壓89/33 mmHg，血氧飽和度95%。立即予以面罩吸氧，持續心電監護監測生命體征，0.9%氯化鈉注射液500 ml 靜脈滴注，地塞米松注射液5 mg 靜脈推注;多巴胺注射液靜脈滴注，14：30心率106次/min，血壓105/34 mmHg，血氧飽和度91%。患者周身皮膚泛發紅色斑丘疹。急查心電圖及 D2聚體，心電圖示：竇性心動過速，D2聚體 1.2 mg/L（術前0.5mg/L）。14：40再次予以地塞米松注射液5 mg 靜脈推注。20 min 后（15：00）血壓143/88 mmHg，心率100次/min，血氧飽和度 98%，周身皮疹消退，腹脹、嘔吐緩解，無胸悶、憋喘。繼續予以持續吸氧，心電監護監測生命體征。次日予以注射用甲潑尼龍40 mg qd代替倍他米松，患者未再出現過敏反應。考慮為倍他米松磷酸鈉引起的過敏性休克。

2討論

2.1注射用倍他米松磷酸鈉引起的新的、嚴重的藥品不良反應

本例患者既往體健，無藥物過敏史和過敏性疾病史，本次住院在輸注第3劑倍他米松磷酸鈉過程中出現胸悶、憋喘、心率減慢、血壓下降、周身皮疹等過敏性休克的表現，最先懷疑的藥物應是倍他米松磷酸鈉，但靜脈用糖皮質激素作為抗過敏性休克的輔助用藥，藥品說明書未注明其可能引起過敏性休克，臨床也罕見其引發過敏性休克。而且該患者在1月19日晚和1月20日上午輸注了兩劑注射用七葉皂苷，過敏性休克是七葉皂苷已知的不良反應，因此也不能排除該病例是由七葉皂苷引起的。

經查閱中國知網、萬方醫學網和泉方外文數據庫，發現周力儉等[4-6]報道過復方倍他米松肌內注射和關節腔內注射引起過敏性休克的案例，但關于靜脈輸注倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的案例尚未有文獻報道，而地塞米松和甲潑尼龍琥珀酸鈉等糖皮質激素類藥物經靜脈給藥后引起過敏性休克的情況頻有發生[7-8]，提示靜脈用倍他米松也有引發過敏性休克的可能，再結合本例過敏性休克出現的時機，臨床藥師認為注射用倍他米松磷酸鈉的可能性更大。

在發生過敏性休克前后患者分別輸注了甘露醇和七葉皂苷，過敏性休克次日亦輸注了七葉皂苷，輸注過程中均未出現過敏反應。據此更加證明了該患者的過敏反應是由注射用倍他米松磷酸鈉引起。

新的藥品不良反應，是指藥品說明書中未提及的藥品不良反應。或說明書中已提及，但發生頻率、嚴重程度等明顯增加的藥品不良反應[9]。

嚴重藥品不良反應，是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①導致死亡;②危及生命（指發生藥品不良反應的當時，患者存在死亡風險，并不是指藥品不良反應進一步惡化才可能出現死亡）;③導致住院或住院時間延長;④導致永久或顯著的殘疾或功能喪失;⑤導致先天性異常或出生缺陷;⑥導致其他重要醫學事件，若不進行治療可能出現上述所列情況的[9]。

注射用倍他米松磷酸鈉（天武，國藥集團容生制藥有限公司，規格：按 C22H29FO5計2 mg，生產批號：20052408），說明書中并未載明該藥可能引起過敏性休克的不良反應，并且此患者在靜脈輸注倍他米松磷酸鈉5～6 min 后出現過敏性休克，屬于藥物引起的危及生命的不良反應，因此判定該例屬于注射用倍他米松磷酸鈉引起的新的、嚴重的藥品不良反應。

2.2注射用倍他米松磷酸鈉引起過敏性休克的原因2.2.1原輔料注射用倍他米松磷酸鈉主要成分為倍他米松磷酸鈉，輔料為甘露醇。輔料甘露醇應與過敏性休克不相關，因患者在術后同時給予甘露醇減輕手術部位水腫，在發生過敏性休克后仍繼續使用甘露醇，患者也未再次出現過敏等其他不適癥狀。考慮該不良反應由倍他米松磷酸鈉所致。

2.2.2過敏性休克發生機制

2.2.2.1過敏反應發生機制全球過敏性疾病的患病率約為10%～40%，其中有4億過敏性鼻炎患者、3億支氣管哮喘患者、1.5億藥物過敏患者以及大量蕁麻疹、濕疹、結膜炎、血管神經性水腫、昆蟲過敏、過敏性休克患者[10]。

過敏反應是一種Ⅰ型變態反應，其發生機制主要有兩種，一種是以IgE抗體為主參與的IgE依賴性過敏反應，另一種是 IgG 抗體參與的非IgE依賴性過敏反應。IgE依賴性過敏反應發生分為2個階段，致敏階段：抗原初次進入機體，刺激機體產生免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）抗體，同體內肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面IgE高親和力 Fc 受體（FcεRI）結合;激發階段：當致敏階段相同的抗原再次刺激機體時，抗原與IgE抗體的 Fab 段結合，兩個或兩個以上IgE抗體交聯，進而 FcεRI 發生微集聚，啟動肥大細胞活化，并激活嗜堿性粒細胞，釋放已儲存與新合成的生物活性物質，而這些生物活性物質則可收縮平滑肌、擴張毛細血管，還可能引起腺體分泌物增加、通透性增強等系列效應。IgG 抗體引起的過敏反應是指在抗原進入機體后，刺激機體產生 IgG 抗體， IgG 抗體與肥大細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞和中性粒細胞表 IgG 高親和力 Fc 受體（FcγR）形成交聯，隨即啟動以上細胞活化，釋放血小板活化因子（PAF）、半胱氨酰白三烯（CysLTs），進而引發全身過敏反應[10]。

2.2.2.2過敏性休克的發病機制過敏性休克是由特異性的過敏原作用于致敏機體后誘發的全身性多系統過敏反應，它具有急性、發病不可預知性、致死率極高等特點，如不及時診治，會因心肺呼吸循環功能衰竭而迅速死亡[11]。近十五年來過敏性休克發生率上升了7倍，為4/10萬～5/10萬;雖然致命性的過敏性休克僅為3/百萬左右，但此期間治療過敏性休克的藥物處方量上升了12倍;其中，藥物是誘發過敏性休克的重要因素之一。隨著臨床治療過程中用藥品種和用藥數量的增加，藥物誘發過敏反應的概率逐步升高[12]。世界變態反應組織（World Allergy Organization， WAO）也呼吁應高度重視過敏性休克。

過敏性休克是一種嚴重過敏反應，其發病機理為已致敏的機體再次接觸過敏物質后，激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞等釋放組胺、緩激肽等炎性因子，促使全身細小血管擴張，進而增加其血管通透性，最終引起周圍循環灌注不足為主的全身性速發變態反應。通常伴有喉頭水腫、氣管痙攣、肺水腫等征象[13]。2.2.2.3倍他米松引起的過敏性休克倍他米松引起的過敏性休克可能是與IgE所介導的遲發型變態反應相關，引起組織損傷或生理功能紊亂，此反應屬于異常或病理性的免疫反應（I 型變態反應）。該患者在術后首次靜脈輸注倍他米松，機體初次接觸變應原時可產生IgE抗體，IgE抗體吸附于肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面的IgE-Fc 受體上。當患者次日再次接觸倍他米松，相同的變應原再次侵入機體后，變應原與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的IgE抗體相結合，促使致敏的肥大細胞等脫顆粒，釋放白三烯、組胺、5-羥色胺等生物活性物質，作用于機體的靶細胞，引起平滑肌收縮、毛細血管擴張、血管通透性增加等病理變化，致使臨床用藥時迅速出現過敏性休克的表現[7]。

2.3全身用糖皮質激素引起的超敏反應

全身應用糖皮質激素類藥物所引起的超敏反應十分罕見，發生率為0.1%～0.3%[14]。一項前瞻性研究納入了202例風濕性疾病患兒，在10000次糖皮質激素給藥中，潛在過敏性反應發生率約0.1%[15]。包括蕁麻疹、瘙癢和全身性過敏樣反應癥狀。瑞士國家藥物監測中心長達18年的藥物不良反應自愿報告顯示，約500萬居民經胃腸外應用糖皮質激素藥物后，有14例出現疑似超敏反應[16]。

2.4藥源性過敏性休克搶救措施

藥源性過敏性休克起病急，大多涉及消化系統、呼吸系統、中樞神經系統、循環系統和皮膚及附件等全身性反應，主要表現為血壓急劇下降到80/50 mmHg 以下，患者出現意識障礙（朦朧、昏迷），死亡率相對較高;但在休克發生之前或發生時，常有一些過敏癥狀，如皮疹、皮膚瘙癢、胸悶、氣憋、發熱、寒戰等。臨床用藥中應掌握患者過敏史，注意觀察，強化藥物警戒意識，建立應急搶救機制[12]。

對于嚴重過敏反應患者，腎上腺素是救治的首選藥物[17]。腎上腺素是腎上腺髓質的主要激素，為腎上腺素能α受體和β受體的興奮劑[18]。腎上腺素作用于外周動脈血管α受體，引起血管收縮而使血壓升高;作用于心肌、傳導系統和竇房結的β1受體，提高心肌興奮性，增強心肌收縮力，從而發揮正性肌力作用;激動支氣管平滑肌的β2受體，增強支氣管舒張，緩解痙攣，并能提高致敏細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）內的 cAMP 水平，減少活性物質的釋放，減輕炎癥反應;作用于支氣管平滑肌的α受體，可收縮支氣管黏膜血管，使毛細血管的通透性降低，有益于消除支氣管黏膜水腫[13，18]。患者在被確診為嚴重過敏反應后應盡早使用腎上腺素，首選肌內注射腎上腺素。肌內注射腎上腺素單次劑量：腎上腺素按0.01 mg/kg 給予，14歲及以上患者單次最大劑量不超過0.5 mg，14歲以下患者單次最大劑量不超過0.3 mg。肌內注射腎上腺素濃度：1 mg/ml（1∶1000），等同于1 ml ∶1 mg 制劑規格的鹽酸腎上腺素注射液濃度;5～15 min 后，如效果不理想，可重復給藥。肌內注射腎上腺素最適宜的注射部位為大腿中部外側。對于已發生或即將發生心跳和/或呼吸驟停的Ⅳ級反應患者，應靜脈注射腎上腺素。在緊急救治嚴重過敏反應時不推薦皮下注射腎上腺素。在危及生命的嚴重過敏反應的緊急救治中，腎上腺素的使用沒有絕對的禁忌證;但對于有心血管疾病史的患者和老年患者應權衡利弊謹慎使用。H1受體拮抗劑、短效β2受體激動劑、糖皮質激素可作為救治嚴重過敏反應時的二線用藥[17]。當患者發生過敏性休克時，立即停用可疑的致敏藥物，就地實施系列救治：使患者仰臥，吸氧、建立靜脈通道，注射腎上腺素，可合用糖皮質激素、抗組胺藥物[19]，必要時進行胸外心臟按壓、人工或機械呼吸、氣管插管、氣管切開等急搶救措施;病情好轉后仍需繼續觀察，以防發生再次休克[12]。

作為醫務人員，對過敏性休克的搶救應具有足夠的認識和重視，首先要積極詢問患者藥物過敏史，再酌情選擇合理藥物治療方案，與此同時應提高患者對藥物過敏尤其是過敏性休克的認知度，并嚴格規范技術操作以最大程度降低過敏性休克的發生率[20]。

本研究提示，靜脈用糖皮質激素有引起過敏性休克的可能，因其臨床發生率低，容易被醫護人員和患者忽視，但過敏性休克的危害極其嚴重，甚至危及生命，臨床醫師需仔細詢問患者的藥物過敏史，嚴格藥物應用指征，制訂合理的藥物治療方案，并高度重視過敏性休克的搶救，與此同時應對患者做好宣教，提高患者對藥物過敏、過敏性休克的認知度;護理人員應嚴格規范技術操作;臨床藥師在臨床實踐中應該時刻保持職業敏感性，加強用藥監護，保障患者用藥合理、安全、有效。

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（收稿日期：2021-08-04）