硒補充對血糖及胰島素穩態影響的Meta分析

張明遠 蔡夏夏 張慧 方海琴 劉愛東 余煥玲

摘 要：目的：評價硒補充對血糖控制及胰島素穩態的影響。方法：檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普數據庫中關于硒補充對人群血糖控制及胰島素穩態影響的隨機對照試驗（RCTs），時限為建庫至2020年12月，由2名研究者進行文獻篩選，使用Jadad量表評估文獻質量，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。結果：共納入16篇文獻（n=21 419）。Meta分析結果顯示，硒補充可降低胰島素濃度[WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]和胰島素抵抗指數[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]，增加胰島素敏感性指數[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，但對于空腹血糖[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]無顯著影響;可能增加糖尿病的發病風險[OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]。亞組分析結果顯示，硒補充增加糖尿病患者和50歲以上人群的胰島素敏感性指數，降低50歲及以下人群的胰島素抵抗指數，其他指標無顯著性差異。結論：硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數，增加胰島素敏感性指數，但對血糖濃度沒有顯著影響。另外，在特定人群中硒補充可能增加糖尿病的發病風險。

關鍵詞：硒;空腹血糖;胰島素抵抗;胰島素穩態;Meta分析

醫學營養治療是糖尿病及其并發癥的預防治療、自我管理及教育的重要組成部分。研究證明，在血糖濃度控制良好的人群中，糖尿病并發癥的發生概率會降低且嚴重程度較輕[1-2]。硒（Se）是人體必需的微量元素，具有抗氧化、抗腫瘤、增強免疫和預防心血管疾病等多種生物學功能[3-4]，也是構成谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成成分，能促進受損胰島細胞修復及葡萄糖代謝，并降低血糖和尿糖水平[5]。近年來，越來越多的隨機臨床對照試驗探究補硒對糖尿病防治作用，但結論并不一致。以癌癥患者為例，美國的研究者給癌癥患者每天補充200 μg硒，平均7.7年的干預時間，結果發現，硒補充增加了2型糖尿病的患病風險[6]。丹麥的研究者給癌癥患者分別每天補充100、200、300 μg硒，連續2年，結果表明，補硒與2型糖尿病風險之間無顯著性關聯[7]。伊朗的研究者給癌癥患者每天補充200 μg硒，持續6個月，結果發現，補硒可顯著降低空腹血糖濃度[8]。本研究對糖尿病相關指標及發病風險進行了Meta分析，以綜合評價硒補充對血糖及胰島素穩態的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索 PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、維普、萬方等數據庫（自建庫至2020年12月）。檢索詞包括 “selenium” OR“selenate” OR “selenium yeast” AND “diabetes” OR “glucose” OR “insulin” OR “glycated hemoglobin” OR “homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）” OR “quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）” ，“patients”OR“volunteers”等以及相關的中文檢索詞。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，根據具體數據庫進行微調。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型為隨機對照試驗（RCTs），文種限中英文;（2）研究設計分組中至少包含硒干預組和服用安慰劑的對照組;（3）結局指標至少包含空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、胰島素敏感性指數;（4）受試對象為人類。

排除標準：（1）內容雷同、重復發表的文獻;（2）無法提取原始數據且無法獲取全文的、數據計算有誤或Jadad評分小于4分的文獻;（3）綜述、非試驗性文獻;（4）干預物為多種營養素混合物的文獻;（5）動物實驗、體外實驗等非臨床研究。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究人員根據上述檢索策略、納入和排除標準獨立進行文獻篩選。采用標準化的表格，從符合條件的研究中提取了以下數據，包括第一作者、發表年份、國家、樣本量、干預類型、劑量、研究持續時間以及參與者信息（包括年齡、性別、BMI和健康狀況），主要結局指標包括空腹血糖和胰島素濃度的平均變化，次要結局指標包括胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素穩態指數（QUICK）。葡萄糖濃度單位為mmol/L、胰島素濃度單位為pmol/L。當意見不統一或難以確定時，通過與第三名研究人員共同討論決定其是否納入。

1.4 文獻質量評價

由兩名研究員根據改良的Jadad量表[9]對納入的文獻進行質量評價：根據是否隨機化（2分）、是否盲法（2分）、退出和失訪、納入和排除標準（2分）、不良反應和統計分析結果（2分）進行打分，得分范圍從0（最低質量）～8（最高質量）。 4分以上表示文獻質量優良。本研究僅納入4分以上RCTS研究。

1.5 統計分析

連續性變量采用加權均數差（WMD）及其95%置信區間（95%CI）表示。Cochran Q檢驗用于評估研究間的統計異質性（P<0.1）[10]、I2用于衡量異質性的大小。若各研究結果具有同質性（P>0.1，I2<50%）[11]，采用固定效應模型進行Meta分析，反之，則認為存在異質性，選擇隨機效應模型進行校正[12]。漏斗圖用于判斷是否存在發表偏倚。當存在統計學異質性時，依據疾病類型（是否糖尿病）、年齡進行亞組分析，以探究異質性的可能來源。除異質性檢驗外，其余研究的檢驗水準為α=0.05，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 檢索結果

共檢索出1 709篇文獻，按照納入排除標準，最終納入16篇RCTs（均為英文文獻）（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

所納入的16篇隨機對照試驗的基本特征見表1。其中，有6篇疾病類型是糖尿病、11篇是非糖尿病、1篇既包括糖尿病也包括非糖尿病。共有12篇文獻將空腹血糖濃度、胰島素濃度、胰島素抵抗指數、胰島素敏感性指數的結果作為結局指標之一，其比例分別為100.0%（12/12）、83.3%（10/12）、91.7%（11/12）、66.7%（8/12），還有4篇文獻以糖尿病的發病風險作為結局指標，所有干預物均為硒酵母。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 補硒對空腹血糖濃度的影響 對含有空腹血糖結果的12篇文獻合并后，異質性為I2=91%、P<0.000 01，故采用隨機效應模型分析。如圖2所示，與安慰劑組相比，補硒組空腹血糖濃度下降1.76 mmol/L，差異無顯著性（P=0.41）;亞組分析結果見表2。

2.3.2 補硒對胰島素濃度的影響 對含有胰島素結果的10篇文獻合并后，異質性為I2=95%、P<0.000 01，故采用隨機效應模型分析。如圖3所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素濃度下降2.78 pmol/L，差異具有統計學意義（P=0.002）;亞組分析結果均無統計學意義（表2）。

2.3.3 補硒對胰島素抵抗指數、胰島素的感性指數的影響 對含有胰島素抵抗結果的11篇文獻合并后，異質性為I2=95%、P<0.000 01，故采用隨機效應模型分析。如圖4所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素抵抗指數降低0.78，差異具有統計學意義（P=0.04）。亞組分析結果見表2，50歲及以下人群中，與安慰劑組相比，補硒能夠顯著降低胰島素抵抗指數（P=0.04）;其他亞組差異均無統計學意義。另外，8篇含有胰島素敏感性指數的文獻具有較大的異質性（I2=89%、P<0.000 1），采用隨機效應模型分析。如圖5所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素敏感性指數提高0.01（P=0.007）。亞組分析顯示，與安慰劑組相比，補硒能顯著增加糖尿病人或50歲以上人群的胰島素敏感性指數（P<0.01，P=0.02），其他亞組差異均無統計學意義（表2）。

2.3.4 補硒對糖尿病發病風險的影響 對含有糖尿病發病風險結果的4篇文獻合并后，異質性為I2=16%、P=0.31，故采用隨機效應模型分析。如圖6所示，與安慰劑組相比，補硒組的糖尿病的發病風險是安慰劑組的1.12倍，差異具有統計學意義（P=0.03）。

3 討論

對納入的16篇RCTs研究進行Meta分析，結果顯示，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數，增加胰島素敏感性指數，但研究之間的異質性較大;硒補充對空腹血糖濃度無顯著影響。亞組分析結果顯示，硒補充可以增加糖尿病人和50歲以上人群的胰島素敏感性指數，降低50歲及以下人群的胰島素抵抗指數。此外，硒補充可能增加糖尿病發生風險，但研究納入的文獻較少。本Meta分析雖納入了較新的相關研究，且均為高質量的RCTs研究（Jadad評分≥4分），但部分分析結果與已有一些Meta分析相一致[27-28]。研究發現，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數，增加胰島素敏感性指數。由于把所有符合標準的RCTs實驗進行匯總，信息比單個研究更為全面，故而我們相信本研究結果更具可信性。而存在上述結果的原因可能是硒攝入通過抑制環氧合酶2和P選擇素的表達[29]，或者抑制包括腫瘤壞死因子-α和白介素-1在內的炎性細胞因子的產生，改善了胰島素水平和胰島素敏感性[30]。此外，硒被發現可以增加大鼠脂肪細胞對葡萄糖的攝取[31]。Kafka等[27]經Meta分析研究結果顯示，對代謝綜合征患者補充硒，可以顯著降低胰島素濃度，并增加胰島素敏感性指數。蔣霞等[32]發現，與安慰劑組相比，補硒可以改善空腹血糖受損大鼠的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。

Meta分析與亞組分析結果顯示，硒補充對血糖控制并無明顯影響。其實，硒和血糖濃度的關系一直存在爭議，一項法國的關于血管老化的流行病學研究通過9年的隨訪表明，當血漿硒處于最高三分位數時，會顯著降低高血糖風險（空腹血糖或糖尿病受損）[33]。一項美國的橫斷面研究顯示，成年人血清中硒含量與糖尿病發病風險呈正相關[34]。另一項法國的人群研究結果顯示，硒補充組和安慰劑組間空腹血糖無顯著差異[35]。這可能是由于硒是必需的微量元素，它通過硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶和其他硒蛋白參與防御氧化應激的復雜系統[36-37]，而有研究發現，當血清硒濃度在70～90 mg/L時，該酶家族達到最佳活性[34]。本研究納入的文獻中，硒補充時間最短為4周[20]，最長為5年[13]，且基線時體內硒濃度大多沒有報道，從4周到5年的不同試驗的時間跨度中，可能體內硒濃度也從不足狀態到最佳，再到過剩，產生不利影響的狀態，補充過高的硒濃度與血糖水平的關系。一項意大利的研究結果顯示，基線硒濃度最高的三分位數人群中，2型糖尿病患者的比例顯著高于最低三分位數的人群[38]，相反，在挪威健康調查（HUNT-3）中進行的兩項研究中，未發現硒濃度和糖尿病發生有顯著相關性[39-40]。因此，補充硒與空腹血糖之間的關系可能存在某種U型曲線，目前尚不清楚。

值得注意的是，雖然有關糖尿病發病風險納入文獻較少，但本研究依然發現補硒可能增加非糖尿病患者的糖尿病發病風險，且納入研究的異質性較低。這些研究均在美國進行，Algotar等[13]對前列腺癌患者連續5年每天補充200 μg硒，結果表明，補硒組2型糖尿病的患病風險上升，但沒有統計學差異。Lippman等[21]對前列腺癌患者每天補充200 μg硒，平均隨訪5.46年，結果表明，補硒組糖尿病發病風險有小幅的非顯著性增加。Thompson等[26]發現，對結直腸癌患者連續33個月每天補充200 μg硒，補硒組2型糖尿病的患病風險上升，但無統計學差異。Stranges等[6]對皮膚癌患者每天補充200 μg硒，平均隨訪7.7年，結果表明，補硒組2型糖尿病的患病風險顯著增加。然而，上述研究對象的平均年齡均超過60歲，且研究主要終點并不是糖尿病的發病風險。因此，該發現推論到其他地區或其他群體可能會受到限制。

本研究有以下幾點局限性。第一，胰島素濃度和胰島素抵抗指數在亞組分析后異質性仍較大，這可能與研究持續時間、人群特征及研究地區有一定的關系;第二，研究胰島素、胰島素抵抗指數和胰島素敏感性指數的文獻樣本規模相對較小;第三，在16篇文獻的硒補充干預劑量比較集中，大多為200 μg/d，故無法對其他劑量進行劑量效應分析。第四，不同地區基線硒濃度不同，而所納入的多數研究沒有對此進行論述，故本研究并未依據該指標進行亞組分析。第五，研究對象為糖尿病患者、正常人和其他疾病患者，且干預時間差異較大，可能導致各項研究之間同質性較差。

總之，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數，增加胰島素敏感性指數，但對血糖控制沒有影響。另外，在特定人群中可能增加糖尿病的發病風險。未來還需要更多高質量的RCTs，以進一步研究硒補充對血糖及胰島素穩態影響。

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Effect of Selenium Supplementation on Glucose Control and Insulin Sensitivity：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

ZHANG Ming-yuan1，CAI Xia-xia1，ZHANG Hui2，FANG Hai-qin3，LIU Ai-dong3，YU Huan-ling1

（1School of Public Health，Capital Medical University，Beijing 100069，China;2 School of Biomedical Engineering，Capital Medical University，Beijing 100069，China;3National Center for Food Safety Risk Assessment，Beijing 100022，China）

Abstract：Objective To investigate the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.Method We searched PubMed，Medline，Cochrane Library，CNKI and others databases （up to December 2020）for randomized controlled trials （RCTs）that assessed the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.The literature was chosen according to including and excluding standards.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Result A total of 16 RCTs（n=21 419） were included in the meta-analysis.The results showed that selenium supplementation significantly reduced insulin levels [WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]and increased quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，Selenium supplementation had no beneficial effects on other glucose homeostasis parameters，such as fasting plasma glucose（FPG）[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]，but increased the risk of diabetes prevalence [OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]. The results of subgroup analysis showed that selenium supplementation increased the QUICK of diabetic patients and people over the age of 50，and decreased the HOMA-IR of people 50 and under.There was no significant difference in other indicators.Conclusion Selenium supplementation may lead to an improvement in insulin levels，HOMA-IR and QUICK，but did not affect FPG.In addition，selenium supplementation may increase the incidence of diabetes in certain populations.

Keywords：selenium;fasting plasma glucose;insulin resistance;insulin homeostasis;Meta-analysis