藥品檢驗中等效區間的確定方法與應用效果探討

康兆林 李重洋 張乃中

【摘要】目的：探討藥品檢驗中等效區間的確定方法與應用效果。方法：采用容忍區間檢測、參數法檢測、非參數法檢測、標準品與不合格品的界限檢測方法來判斷待驗品與標準品是否等效。結果：在95 %置信區間，單側比例為76 %的樣本中容忍區間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區間在（1.127，0.887）范圍內，則說明檢測樣品與標準品等效；在10次試驗中，利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）找到區分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標準品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標準品等效；若檢測標準品的平均值均高于不合格樣品平均值，則新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，說明新檢測樣品與標準品等效。結論：藥品檢驗中等效區間的確定方法與應用可確保藥品的安全性，防止不合格藥品進入市場，為藥品研究做出了重大的貢獻。

【關鍵詞】藥品檢驗；等效檢驗；區間檢驗；確定方法；應用效果

【中圖分類號】R917 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）08-0194-02

隨著藥品的種類繁多，為了防止不合格藥品進入市場，藥品檢測意義重大。為了保證藥品檢驗的準確性及科學性建議采用等效區間檢驗。等效區間檢驗通過預設界值，來檢查標準樣品與受檢樣品之間是否存在差異或者等效[1-2]。目前對藥品檢驗中等效區間的檢測研究報告少。本文以此展開，探討藥品檢驗中等效區間的確定方法與應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 等效檢查概括

將標準品設置為C，待測品設置為T，等效區間檢測假設以均值為例，δ標識分界線上線，-δ表示分界線下線。Ho：|μT-μC|≧δ，待則假設H1：|μT-μC|<δ；或用兩個單側來標識：Ho（1）：μT-μC≧δ，H1（1）：μT-μC<δ及Ho（2）：μT-μC≦-δ，H1（2）：μT-μC>-δ。

根據所收集的大量數據得到的數據計算出置信區間上限（Cu），Cu=（x1-xc）-ta（v）sx1-xc和下限（CL）=（x1-xc）-ta（v） sx1-xc 。其中，x1和xc分別標識標準品和待測品的平均值。若置信區間（CL，Cu）包含在（δ，-δ）范圍內，或δ>Cu>CL>-δ，說明標椎品與待測品等效。

1.2 藥品檢測步驟

藥品檢測主要分為3個步驟：（1）根據檢驗藥品的目的及建立的模型，確定相應的等效性指標，在藥品檢驗中對于簡單的模型多采用平行性檢驗方法，選斜率為指標，若標準品與待檢品的變化趨勢是平行的，說明兩者具有等效性，對于復雜的模型分別采用上漸近線和下漸近線、斜率進行對比[3]。（2）根據經驗豐富的研究者進行的多個研究得出的數據作為等效上限和等效下限。（3）在實際檢驗中，應用等效上限和等效下限計算置信區間是否在等效區間范圍內，若計算的置信區間在等效區間范圍內，則說明標準品與待檢品等效[4]。

1.3 等效上界限和下界限的確定方法

常用的界限確定方案有五種：（1）根據《藥典》法規對各類藥品規定的等效區間來確定待測品是否屬于等效區間范圍[5]。（2）一般等效界限的確定是根據長期積累的經驗獲得的數據，例如根據以往數據的容忍區間來確定，容忍區間是指有一定的置信度，其計算公式為x±ks，k是根據查表得出的一個系數，s表示兩者之間的差異。例：某一藥物經過20次檢查得到的數據是99.21，98.9，99.54，99.85，98.97，99.64，99.52，99.69，99.57，99.58，100.01，100.03，99.68，98. 95，98.61，97.59，97.84，100.07，99.71，99.82。這20個數據的平均值為99.34，標準差為1.34，假設置信區間為98 %，指定比例為76 %，系數為1.756，容忍區間為99.34±1.34×1.756=（101.69，96.98）。數據說明置信區間為98 %的76 %樣品容忍區間在（101.69，96.98）范圍內，說明樣品與標準品具有等效性。（3）實驗中收集到大量的標準品與待驗品可采取置信區間的容忍區間檢測，根據歷史數據計算出95 %置信區間界限m，n的值，將置信區間的上限設置為n，下限設置為m，選擇偏離等效值遠的值，若使用差值參數，等效值為0，采用max（|m|，|n|）得到最大值；若使用斜率比參數，等效值為1，采用max（1/m，n）得到最大值；若參考量只有n的非平行參數，那么就選擇最大的n值。（4）根據參數法得到結論，k值的計算方法跟上述步驟一致，求全部k值單側容忍區間的最大值作為上等效限，最小值或者負值最為下等效限。非參數法：尋找k值的第二個大值最為上等效限，并尋找該值的負數或者倒數第二負值最為下等效限[6]。（5）根據標準品與不合格樣品的界限確定，具體步驟如下：先收集標準藥品額歷史檢測數據，在添加不合格藥品的檢測數據，將兩者數據進行對比，利用ROC曲線，找出合適的界限，根據實際檢驗新樣品的數據，計算出相應的斜率比和差值，若標準品的檢驗數據平均低于不合適樣品，但數據指標在合適的界限范圍內，則說明檢驗的新樣品與標準品等效。

2 結果

2.1 采用參數法計算95 %置信區間及斜率比

在95 %置信區間，單側比例為76 %的樣本中容忍區間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區間在（1.127，0.887）范圍內，則說明檢測樣品與標準品等效。見表1。

2.2 標準品與不合格品檢測結果

在10次試驗中，利用ROC曲線找到區分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標準品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標準品等效；若檢測標準品的平均值均高于不合格樣品平均值，則新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，說明新檢測樣品與標準品等效。見表2。

3 討論

隨著醫藥行業的不斷發展，等效區間檢測方法被統計學者廣泛利用。等效區間檢測是基于傳統檢驗基礎上發展的一種假設檢驗方法，對藥品的研發與檢測起著至關重要的作用。對于標準品與待驗品的檢驗采用傳統檢驗方式不夠明確和科學，而等效區間檢測對于標準品與待驗品檢驗結果是可靠的，科學的，準確的。本研究就等效區間的概括和檢查方法做總結和舉例說明，重點闡述了3個檢測步驟，根據檢驗藥品的目的，確定等效性指標；根據多個研究得出的數據得到等效上限、下限；將等效上限、下限應用于實際檢測中，計算置信區間是否在等效區間范圍內[7]。

常用的上、下界限確定方案有五種：（1）對于藥品法規規定的等效區間有明確規定的不需要進行上、下界限確定，只需根據有關部門和法規規定的界限進行檢查。（2）根據長期積累的歷史數據及經驗獲得的數據，采用容忍區間來確定。（3）實際實驗中收集到大量的標準品與待驗品的結果，采取置信區間的容忍區間檢測。（4）采用參數法和非參數法進行檢測。（5）根據標準品與不合格樣品的界限確定[8-9]。

本研究中，在95 %置信區間，單側比例為76 %的樣本中容忍區間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區間在（1.127，0.887）范圍內，則說明檢測樣品與標準品等效，說明方法2、方法3中是根據歷史數據得到的結果，如果歷史數據提供的不明確或者不夠精準，可直接采用容忍區間進行檢測，如果歷史數據能準確的提供容忍區間，為了確保數據準確，可采用置信區間的上、下界限來計算容忍區間。容忍區間的檢測主要利用參數法和非參數法計算，普遍的化學藥品檢驗常用的計算方式是參數法，利用參數法檢測時需要預設置信度及檢測樣品比例，根據實際檢測樣品來確定置信度為90 %或95 %，樣品比例是根據歷史數據來預設的。非參數法檢測用于未知數據的檢測中，在多次試驗中選擇最大值或者最小值作為界限或者選擇第二大值和第二負值作為上、下等效限。方法5中是根據多次實驗的標準品與不合格樣品的平均值高度來確定新試驗樣品的等效結果，通過以上方式來判斷待驗樣品與標準品是否等效。本研究中，在10次試驗中，利用ROC曲線找到區分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標準品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標準品等效；若檢測標準品的平均值均高于不合格樣品平均值，新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，可說明新檢測樣品與標準品等效，由此說明，方法5檢測方法的實際應用價值更高。

綜上所述，藥品檢驗中等效區間的確定方法與應用，可確保藥品的安全性，防止不合格藥品進入市場，為藥品研究做出了重大的貢獻。

參考文獻

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