橋本腦病

顧鳴宇

摘 要 橋本腦病是與自身免疫性甲狀腺疾病相關的以神經系統為主要表現的罕見病，發病機制尚不明確，且臨床表現多樣，缺乏特異性，相關檢查又缺乏特征性，因此容易漏診和誤診。橋本腦病的主要臨床表現包括認知功能障礙、短暫性失語、偏頭痛、震顫、共濟失調、癲癇發作、行為異常和情緒障礙等。絕大多數患者對糖皮質激素沖擊療法反應良好。全文從橋本腦病的臨床表現、發病機制、診斷、治療和預后方面進行簡單論述。

關鍵詞 橋本腦??；自身免疫性；甲狀腺抗過氧化物酶抗體；糖皮質激素

中圖分類號：R651.1+9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）16-0006-03

Hashimotos encephalopathy

GU Mingyu

（Department of Endocrinology and Metabolism of the First Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Hashimotos encephalopathy is a rare disease with the main manifestation of the nervous system related to autoimmune thyroid disease， the pathogenesis is not clear， and the clinical manifestations are diverse， lack specificity， and related examinations lack characteristics， so it is easy to miss and misdiagnose. The main clinical manifestations of Hashimotos encephalopathy include cognitive dysfunction， transient aphasia， migraine， tremor， ataxia， seizures， abnormal behavior and mood disorders. The vast majority of patients respond well to glucocorticoid shock therapy. The clinical manifestations， pathogenesis， diagnosis， treatment and prognosis of Hashimotos encephalopathy are discussed in this paper.

KEY WORDS hashimotos encephalopathy； autoimmune； thyroid anti peroxidase antibody； glucocorticoid

橋本腦病（Hashimotos encephalopathy，HE），于1966年由英國學者Brain等[1]首次報道，發病率低，是一種少見病，目前病因尚不明確，但普遍認為與自身免疫性甲狀腺疾病相關，因此又被稱為自身免疫性甲狀腺疾病相關性腦?。挥忠蛱瞧べ|激素治療有效，也稱為自身免疫性甲狀腺炎相關的糖皮質激素敏感性腦病。

1 流行病學

橋本腦病是一種少見病，2004年一項前瞻性研究報道其發病率為2.1/10萬人，兒童和成人均可發病，平均發病年齡44歲（9～78歲），以女性為主[2]。2007年全世界共報道176例，主要集中在歐美國家，國內首次報道是在2006年[3]。隨著對于該病的認識加深，近幾年國內報道較前增多，以“橋本腦病”為關鍵詞檢索萬方醫學數據庫和中國知網，檢索到2006—2019年其間報道的橋本腦病共165例左右，多是個案報道，山東大學齊魯醫院神經內科于2014年報道28例（2010—2014年），南京醫科大學附屬腦科醫院神經內科于2019年報道33例（2012—2018年）[4-5]。病例報道中絕大多數患者是入住神經科，由神經科醫生報道，發表在神經科相關雜志上，極少數由內分泌科醫生報道。

2 發病機制

橋本腦病的死亡率低，缺乏較大數量的病理資料，且有限的病理資料還有不統一處，因此有關橋本腦病的發病機制目前尚不明確，但根據該病現有的病理學研究、臨床表現、常伴隨其他自身免疫性疾病、糖皮質激素治療有效等特點有以下幾種假說。（1）自身免疫性血管炎假說：即自身免疫反應介導的血管炎，可以引起機體微血管破壞性腦水腫或局部腦組織低灌注，進一步可導致脫髓鞘病變甚至昏迷等。已有病理學研究顯示腦干靜脈、腦實質小動脈及小靜脈周圍有淋巴細胞浸潤[6]。Forchetti等[7]的研究也表明橋本腦病患者頭部單光子發射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，S P E C T）顯示出與腦微血管破壞相關的低灌注改變。（2）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）毒性效應假說：腦組織TRH水平升高，對腦組織產生毒性效應[8]。（3）血管源性水腫假說：因免疫炎性反應累及血腦屏障，使血腦屏障受損導致腦內出現多發的局灶性水腫或彌漫性腦水腫，可累及腦干及皮層，從而使橋本腦病患者出現局灶性神經功能缺失等臨床癥狀[9]。（4）體液免疫假說：橋本腦病體內某些未知抗體，可能是抗神經元抗體和抗a-烯醇化酶抗體與中樞神經系統和甲狀腺所共有的抗原發生自身免疫反應而致病。Fujii等[10]及Yoneda等[11]均在橋本腦病患者血清中發現了抗a-烯醇化酶中氨基末端抗體，可視為是診斷橋本腦病的一種特異性指標。

橋本腦病的發病機制雖然有多種假說，但目前普遍認為橋本腦病是一種自身免疫性疾病。如與其他自身免疫性疾病發病特點相似，女性更易患病，男女比例約為1∶4[12]；常伴有其他自身免疫性疾病，如重癥肌無力、IgA腎病、系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病、干燥綜合征等；糖皮質激素、免疫抑制劑治療臨床效果明顯；腦脊液中可發現抗甲狀腺抗體和循環免疫復合物；血清中存在自身免疫抗體；病程中有自發緩解或惡化現象等。有文獻報道，橋本腦病并非僅與橋本有關，與其他自身免疫性甲狀腺疾病也有一定關系[8]，也提示了橋本腦病是一種自身免疫性疾病。

3 臨床表現

橋本腦病臨床表現多樣，缺乏特異性，包括認知功能障礙、短暫性失語、偏頭痛、震顫、共濟失調、癲癇發作、行為異常、情緒障礙等，約95%的患者癥狀呈波動性。

根據臨床表現橋本腦病主要分為兩種[13-14]。（1）血管炎型：表現為反復卒中樣發作，起病急，伴有意識模糊、失語、癲癇、共濟失調等癥狀，認知損傷輕度受損。（2）緩慢進展型：發病隱匿，表現為嚴重記憶障礙、癡呆、精神錯亂、幻覺、亢奮、抑郁等精神癥狀，認知障礙重度受損。兩種類型均可出現癲癇樣發作、震顫、肌陣攣、錐體外系等癥狀。臨床表現有自發緩解或復發的過程。

4 實驗室及器械檢查

4.1 甲狀腺功能檢查

橋本腦病患者的甲狀腺功能可以正常、輕度減退或亢進，甲狀腺功能減退經甲狀腺激素治療后甲狀腺功能已正常的患者也可出現橋本腦病表現，所以與一般甲狀腺功能減退引起的中樞神經病變不同，內分泌功能異常不能作為橋本腦病的病因。血清測甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）與甲狀腺過氧化物酶抗體（T P O A b）陽性，特別是TPOAb幾乎100%陽性，是診斷橋本腦病的必要條件之一，但是抗甲狀腺抗體在橋本腦病的發病過程中直接發揮作用還是單純作為自身免疫反應性標志尚未有定論[15]。

4.2 腦脊液檢查

腦脊液常規檢查多為正常，部分患者腦脊液生化表現為蛋白水平輕到中度升高，腦脊液TPOAb可陽性，部分尚可檢出循環免疫復合物[16-17]。

4.3 腦電圖

90%可顯示異常，多呈彌漫性慢波，可有癲癇波、三相波等。隨著臨床癥狀的改善可恢復正常[18]。

4.4 頭顱MRI

大多顯示正常，部分MRI有異常如表現為缺血灶、小腦萎縮、皮層或皮層下病變等，但缺乏特異性。

需要注意的是橋本腦病的腦電圖、腦脊液和MRI均缺乏特異性表現，不能對橋本腦病進行直接診斷，主要是用于鑒別診斷，排除其他疾病。

5 診斷

Peschen？Rosin等[19]于1999年、Ferracci和Camevale等[20]于2006年分別提出了橋本腦病的診斷標準，但是由于橋本腦病發病機制尚不明確、臨床表現多樣、缺乏特異性，故診斷標準并不統一。臨床上在以下情況下需考慮橋本腦病的診斷。（1）不可解釋的神經精神行為異常，包括認知功能障礙、癲癇發作、腦卒中樣發作、肌陣攣、震顫及抑郁幻覺等精神異常。（2）TPOAb和TGAb升高，特別是TPOAb明顯升高。（3）對于糖皮質激素等免疫抑制劑治療效果良好。（4）除外其他神經系統和（或）全身性疾病所致。雖然大多數橋本腦病對于糖皮質激素反應良好，但仍有一部分患者對此效果不佳；而某些疾病如阮蛋白病、邊緣性腦炎也有甲狀腺抗體指標陽性，糖皮質激素治療對此也有效。因此，橋本腦病的診斷是排他性診斷，必須要有充分的鑒別診斷，綜合考量才能診斷。

6 治療及預后

免疫抑制劑對大多數橋本腦病有效，首選糖皮質激素，部分患者在使用糖皮質激素后甚至有戲劇性療效（完全或近乎完全恢復）。在急性或亞急性發作時可采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，使用3～5 d后可改用潑尼松口服，根據患者反應逐漸減量維持，一般可維持6～12個月[21]。對于糖皮質激素單藥治療不佳，或者需要減少劑量以減少糖皮質激素的不良反應、延長其作用時間時，可聯合使用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺以及新型的免疫抑制劑如利妥昔單抗等。二線方案包括靜脈滴注丙種球蛋白和血漿置換[12，22]。同時，對于有甲腺功能減退者需予甲狀腺激素充分替代，有癲癇樣發作的患者要同時予以抗癲癇治療，情緒障礙者可以使用調整情緒藥物。

橋本腦病預后良好，多數在1周內（1 d到4～6周）好轉，平均4～6個月臨床癥狀明顯改善，有部分患者效果不佳[14，23]。有文獻報道停用激素后約81%兒童和90%成人患者可持續緩解，但少數在激素減量或停藥后可復發[24]。對于橋本腦病復發者，需要增加激素用量，或者再次沖擊治療，部分患者可發展為激素抵抗狀態。少數患者可發展成不可逆的認識功能障礙，極少數出現死亡。

綜上所述，橋本腦病是一種少見病，臨床易誤診，發病機制目前尚不明確，考慮與自身免疫性甲狀腺疾病相關。臨床特征為急性或亞急性認知功能下降，癲癇發作，共濟失調等。臨床上遇到快速進展性癡呆的患者、急性或亞急性新發癲癇和意識水平改變的兒童患者均需懷疑橋本腦病可能。

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