四君壽胎湯改善地中海貧血孕婦貧血狀況的研究

侯明敏 彭 靜 溫濟(jì)英 張 麗

廣東省婦幼保健院產(chǎn)科(廣州 511400)

地中海貧血目前尚無(wú)理想治療方案，西醫(yī)治療一直以藥物治療為主[1]。對(duì)輕度患者一般結(jié)合臨床觀察并給予患者糾正貧血干預(yù)，而中重度患者通常需要接受紅細(xì)胞懸液輸注，且輸注時(shí)為避免血色病繼發(fā)應(yīng)視情況配合祛鐵劑[2]。多數(shù)地中海貧血患者經(jīng)有效的西醫(yī)治療可以達(dá)到緩解癥狀的效果，但仍無(wú)法治愈，對(duì)患者的生活質(zhì)量仍有較為嚴(yán)重的影響，尤其是地中海貧血孕婦，可能對(duì)胎兒造成一定影響[3]。近年來(lái)有報(bào)道顯示，相較單純的西醫(yī)治療，中醫(yī)在地中海貧血的治療方面有一定優(yōu)勢(shì)，中藥湯劑的使用可幫助患者臨床癥狀更好更快緩解，為提升患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量提供有利手段[4]。在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究不斷進(jìn)展的背景下，越來(lái)越多的中醫(yī)藥被用于地中海貧血的治療，但關(guān)于中醫(yī)治療地中海貧血孕婦的研究仍缺乏[5]。本研究將四君子湯和壽胎丸合為四君壽胎湯，旨在脾腎氣血并補(bǔ)。四君子湯補(bǔ)氣健脾、生化氣血之功，被認(rèn)為是地中海貧血有利方[6]。壽胎丸具有健脾益氣、補(bǔ)腎安胎之功。本研究分析四君壽胎湯對(duì)地中海貧血孕婦貧血狀況的改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月—2020年10月期間我院診治的200例地中海貧血孕婦，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組與對(duì)照組，各100例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬已知情并自愿簽署同意書(shū)。對(duì)照組年齡22～34歲，平均年齡(25.67±1.22)歲；初檢平均孕周(25.23±1.53)周；平均孕次(1.41±0.28)次。觀察組年齡23～33歲，平均年齡(25.66±1.18)歲；初檢平均孕周(25.41±1.34)周；平均孕次(1.37±0.30)次。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組一般資料，均衡性良好(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) 初檢孕周≤24周者；在我院建檔、規(guī)律產(chǎn)檢并我院分娩者；確診為輕型或中間型地中海貧血者；年齡22～34歲。

1.2.2 中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中脾氣虛證，主癥：食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常(溏、爛、先硬后溏、時(shí)溏時(shí)硬)；次癥：神疲懶言，口談不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色菱黃，浮腫，排便無(wú)力；舌脈：舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。②符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中地中海貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)；③第一次產(chǎn)檢初篩時(shí)地中海貧血陽(yáng)性[平均紅細(xì)胞體積<82 fL、平均紅細(xì)胞血紅蛋白(Hb)含量<27 pg]，且基因檢測(cè)結(jié)果確診為地中海貧血；④臨床資料與影像學(xué)資料均完整。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他血液系統(tǒng)原發(fā)疾病；②存在嚴(yán)重肝腎功能不全或免疫缺陷影響檢測(cè)指標(biāo)；③近期(2個(gè)月內(nèi))進(jìn)行輸血或服用其他抗貧血藥物；④妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等其他妊娠期并發(fā)癥。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予安慰劑，每日1劑，一劑分兩次服用，用200 mL溫水沖服。連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 于妊娠24～26周開(kāi)始服用四君壽胎湯，每日1劑，一劑分兩次服用，用200 mL溫水沖服。連續(xù)服用3個(gè)月。同時(shí)予以基本孕期保健指導(dǎo)。四君壽胎湯基本方組成：黨參15 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、桑寄生10 g、續(xù)斷10 g、菟絲子20 g、阿膠10 g、炙甘草10 g等。辯證加減：氣虛甚者加黃芪補(bǔ)氣，偏陰虛者加補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，偏陰虛者加生地黃滋陰養(yǎng)血。劑型：由廣東省一方制藥公司提供重要顆粒劑。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

分別于治療前、治療后3個(gè)月(或分娩前)，進(jìn)行臨床指標(biāo)測(cè)定。

1.4.1 外周血指標(biāo)：血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、紅細(xì)胞比容(hematocrit value，HCT)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)

1.4.2 肝腎功能指標(biāo)：分別于治療前、治療3個(gè)月后，檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，Cre)、尿素(urea，ure)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)。

1.4.3 中醫(yī)癥候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)，對(duì)食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常主癥按四級(jí)計(jì)分，無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。

1.4.4 孕產(chǎn)婦分娩結(jié)局：包括分娩孕周，早產(chǎn)發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率。

1.4.5 新生兒情況：包括出生體質(zhì)量、新生兒血紅蛋白數(shù)、新生兒窒息率、轉(zhuǎn)PICU率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床指標(biāo)

治療前，兩組HGB、RBC、HCT、MCV、MCH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)對(duì)比

2.2 中醫(yī)癥候積分

治療前，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束后，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分對(duì)比 分，n=100)

2.3 肝腎功能指標(biāo)

治療3個(gè)月后，兩組ALT、AST、TBA降低，Cre、Ure升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組肝腎指標(biāo)對(duì)比

2.4 孕婦分娩結(jié)局

兩組胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生率、產(chǎn)婦產(chǎn)后出血率比較，觀察組較對(duì)照組發(fā)生率低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組早產(chǎn)發(fā)生率較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組孕婦分娩孕周大于對(duì)照組，剖宮產(chǎn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 孕婦分娩結(jié)局

2.5 新生兒情況

兩組新生兒窒息率、轉(zhuǎn)PICU率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組新生兒出生體質(zhì)量、HGB高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5、6。

表5 新生兒情況

表6 新生兒情況 [n(%)，n=100]

3 討 論

3.1 中醫(yī)治療妊娠合并地中海貧血的必要性

3.2 四君壽胎湯對(duì)中醫(yī)證候和臨床貧血狀況的改善

根據(jù)中醫(yī)學(xué)“異病同治”、“同病異治”原則，我院將四君子湯和壽胎丸合為四君壽胎湯，研制的四君壽胎湯用于脾腎兩虛型地中海貧血孕婦，旨在脾腎氣血并補(bǔ)。其中，四君子湯，出自《太平惠民和劑局方》，是治療脾胃氣虛證的基礎(chǔ)方，取補(bǔ)益脾胃之氣，補(bǔ)氣以生血之功效；補(bǔ)腎安胎代表方壽胎丸，出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，有補(bǔ)腎益精，養(yǎng)血安胎之效。方中阿膠具有強(qiáng)大的補(bǔ)血作用。四君壽湯取兩方健脾益氣、補(bǔ)腎益髓之功，以達(dá)到養(yǎng)血安胎之效。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分均較治療前降低，觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)室檢查HGB、RBC、HCT、MCV、MCH水平整體上升，且觀察組高于對(duì)照組。究其原因：藥方中包括白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、阿膠等中藥，諸藥使得脾氣足而氣血生化有源,健脾補(bǔ)氣、生化氣血，從而改善貧血，氣血充足方可致胎有所養(yǎng)，使胎有所依[12]。既往研究顯示四君子湯具有升高血紅蛋白的作用[13]，該研究對(duì)貧血早產(chǎn)兒加用四君子湯治療后,RBC、HGB及HCT較對(duì)照組下降幅度小,上升幅度亦較對(duì)照組幅度大,兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳劍旭[14]等的研究，在缺鐵性貧血的治療中，四君子湯結(jié)合補(bǔ)鐵法(有效率92.86%)的療效顯著優(yōu)于單純補(bǔ)鐵(有效率75.61%)。這些研究進(jìn)一步佐證了本藥方在改善貧血中的臨床作用。在研究過(guò)程中，監(jiān)測(cè)孕婦肝腎功能，未有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝腎受損現(xiàn)象。因此在孕期使用四君壽胎湯是安全的，同時(shí)改善妊娠合并地貧患者中醫(yī)證候、整體貧血狀況。

3.3 四君壽胎湯對(duì)母嬰結(jié)局的改善

在本研究中，觀察組早產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組，究其原因：①?gòu)闹嗅t(yī)藥理角度看，菟絲子補(bǔ)腎益精；桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血安胎，強(qiáng)壯胎氣;阿膠滋陰養(yǎng)血，血旺則能養(yǎng)胎;黃芪健脾益氣，助后天氣血化精以養(yǎng)先天;炙甘草補(bǔ)中益氣、緩急止痛，諸藥合用共奏健脾益氣、補(bǔ)腎安胎之功。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，菟絲子中的有效成分黃酮可通過(guò)調(diào)節(jié)母體與胎兒的內(nèi)分泌-免疫平衡發(fā)揮保胎的功效[15]。續(xù)斷中的皂苷也能通過(guò)增強(qiáng)腎上腺素受體的表達(dá)及功能而起到有效的鎮(zhèn)痛作用[16]。續(xù)斷具有抗早產(chǎn)流產(chǎn)的作用[17]。賴(lài)立[18]等的研究顯示壽胎丸加減治療脾腎虧虛型早期先兆流產(chǎn)具有較好的效果，能提高繼續(xù)妊娠率及足月生產(chǎn)率。②從改善孕婦貧血角度看，前文已論證四君壽胎可改善貧血，提高HGB，這一點(diǎn)也與減少早產(chǎn)有關(guān)，有研究通過(guò)Logistic回歸分析顯示[19],孕期貧血組發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是非貧血組的1.29倍(OR=1.29,95%CI：1.04～1.59,P=0.019)，所以減少貧血對(duì)預(yù)防早產(chǎn)有益。

本次研究中，觀察組剖宮產(chǎn)率低于對(duì)照組，孕期貧血導(dǎo)致母體攜氧能力下降，胎盤(pán)功能不足，胎兒能量營(yíng)養(yǎng)的供給下降，而本方劑生血益氣、養(yǎng)血壽胎，有著明顯提升HGB功效，進(jìn)而改善這種相對(duì)氧供和營(yíng)養(yǎng)不足的狀態(tài)。有研究顯示，貧血組的妊娠期高血壓疾病、胎兒窘迫、羊水異常、新生兒窒息等發(fā)生率均高于非貧血組[20]，而這些孕期并發(fā)癥與剖宮產(chǎn)有著直接關(guān)系，大大增加了剖宮產(chǎn)率，因此改善貧血狀況對(duì)降低剖宮產(chǎn)率有積極意義。同時(shí)改善孕期的貧血狀態(tài)對(duì)新生兒的體質(zhì)量、新生兒HGB都有提升作用，這可能與減少了早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、降低剖宮產(chǎn)率等有關(guān)，有研究報(bào)道顯示，剖宮產(chǎn)、窒息兒、臍帶繞頸合并宮內(nèi)窘迫增加新生兒貧血[21]。早產(chǎn)、重度窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫、出生最低HGB含量,胎齡、和出生HGB含量與新生兒的貧血呈正相關(guān)性[22]。所以積極改善地貧孕婦的貧血狀態(tài)，可在一定程度上改善母嬰結(jié)局。

綜上所述，四君壽胎湯在地中海貧血孕婦應(yīng)用，患者整體貧血狀況改善效果提升，對(duì)肝腎功能無(wú)不良影響，中醫(yī)證候得到改善，且有利于減少早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低剖宮產(chǎn)率，改善新生兒情況，值得臨床探索、推廣和應(yīng)用。