基于我院藥師咨詢門診的妊娠期中成藥暴露安全性調查*

王柯靜，呂宗杰，張小娟，陳小紅，陳 琳

（重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 401147）

妊娠期中成藥用藥安全問題一直受歷代醫家重視，從《神農本草經》記載的牛膝、瞿麥等6 種“墮胎”藥開始，古今典籍記載了大量妊娠禁忌藥物［1－2］。但傳統的妊娠禁忌分級理論受時代認知的局限，主要關注藥物導致的胎動不安、滑胎、墮胎等現象［3］，未將藥物致畸、致突變等作用納入分級。現代研究從藥理學、毒理學、遺傳優生學等方向考察藥物對生殖系統、受胎能力、胚胎發育、胎仔發育等的影響［4］，但各研究方法之間的毒性評價標準不統一［5］，其結論難以推廣到目標人群。出于倫理考慮，藥物臨床試驗也很難用于妊娠期藥物的安全性研究［1］。目前，我國尚未建立規范、統一的中成藥妊娠期安全性評價標準，中成藥妊娠期安全性證據嚴重不足。妊娠期中成藥藥物暴露的風險客觀存在［6］。為此，我院設立妊娠期藥師咨詢門診，對無意中暴露于中成藥的孕婦開展藥物風險評估，以減少藥物所致出生缺陷和潛在的用藥風險［7］。本研究中以我院藥師門診咨詢患者所用中成藥品種為綱，構建基于暴露人群的中成藥妊娠期安全信息數據庫，分析暴露中成藥的品種特點及安全性證據，針對性地為妊娠期暴露人群的風險評估及用藥指導提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

收集2017 年10 月至2020 年2 月前來我院藥師門診咨詢中成藥的備孕期及孕期婦女風險評估和用藥指導相關信息。2 288 例婦女累計使用中成藥4 849 例次，經數據清洗去掉相同的品種，共收集到1 105 種中成藥。整合藥品說明書、2015 年版《中國藥典（一部）》收載成方制劑及單味藥材的妊娠禁忌信息，并查閱古今典籍及生殖毒理、循證藥學等相關文獻，梳理中成藥的妊娠期安全性信息。

2 結果

2.1 藥品說明書標注

1 105 種中成藥中，藥品說明書中的妊娠禁忌信息標注為“禁用”“忌用”“慎用”“不宜服用”的有567 種，累計使用2 480 人次（51.14%）；標注為“醫師指導下用”的有205 種，累計使用987 人次（20.35%）；標注為“尚不明確”（未進行該項試驗且無可靠參考文獻歸于此。）和未標注妊娠禁忌信息的有318 種，累計使用1 229 人次（25.35%）。詳見表1。

表1 藥品說明書標注的妊娠禁忌信息Tab.1 Pregnancy－contraindicated drug information labeling in package insert

2.2 《中國藥典》成方制劑標注

2015 年版《中國藥典（一部）》共收錄中成藥成方制劑1 494 種，其中妊娠期“禁用”品種183 種，“忌用”品種112 種，“慎用”品種192 種［2］。1 105 種中成藥中，226 個品種被2015 年版《中國藥典（一部）》收錄，標注有妊娠禁忌的品種共73 種，包括“禁用”品種28 種，“忌用”品種25 種，“慎用”品種20 種。73 個品種中有48 個品種（65.75%）的妊娠禁忌信息與藥品說明書相符。詳見表2。

表2 2015 年版《中國藥典（一部）》收錄品種標注的妊娠禁忌信息Tab.2 Pregnancy－contraindicated information of the varieties included in the Chinese Pharmacopoeia（2015 Edition，Volume Ⅰ）

2.3 含妊娠禁忌藥材中成藥

2015 年版《中國藥典（一部）》收錄“禁用”藥材37 種，“忌用”藥材2 種，“慎用”藥材60 種［2］，共99 種。1 105 種中成藥中，含“禁用”藥材的中成藥46 種，藥品說明書標注為“禁用”的21 種；含“忌用”藥材天山雪蓮的中成藥1 種，即復方雪蓮膠囊，藥品說明書標注為“忌用”；含“慎用”藥材的中成藥207 種，藥品說明書標注為“慎用”的46 種；共計68 種藥品說明書標注與所含藥材相符。詳見表3。同時含“禁用”和“慎用”藥材的中成藥共54 種，藥品說明書標注為“尚不明確”的10 種。不含任何“禁用”“忌用”“慎用”藥材的中成藥共797 種，藥品說明書標注為“禁用”“忌用”“慎用”“不宜服用”的共341 種。詳見表3。

表3 含“禁用”“忌用”“慎用”藥材的中成藥藥品說明書妊娠禁忌信息（種）Tab.3 Pregnancy－contraindicated information in the package insert of Chinese patent medicine containing herbs tagged with ″forbidden″″contraindicated″ and ″use with caution″（kind）

2.4 含“禁用”藥材的中成藥

排名前10 的含“禁用”藥材的中成藥品種中，藥品說明書標注為“禁用”的5 種，2015 年版《中國藥典（一部）》成方制劑收錄且標注為“禁用”的2 種。以含“禁用”藥材視為該中成藥為“禁用”統計，“禁用”藥材、成方制劑、藥品說明書三者妊娠禁忌完全一致的僅2 種。詳見表4。

表4 排名前10 的含“禁用”藥材的中成藥妊娠禁忌信息（n＝276）Tab.4 Pregnancy－contraindicated drug information of the top 10 Chinese patent medicine containing herbs tagged with ″forbidden″（n＝276）

2.5 含“慎用”藥材的中成藥

排名前10 的含“慎用”藥材的中成藥品種中，藥品說明書標注為“慎用”的1 種，2015 年版《中國藥典（一部）》成方制劑收錄且標為妊娠禁忌的2 種，分別標為“禁用”和“忌用”。詳見表5。

表5 排名前10 的含“慎用”藥材的中成藥妊娠禁忌信息（n＝425）Tab.5 Pregnancy－contraindicated drug information of the top 10 Chinese patent medicine containing herbs tagged with ″use with caution″（n＝425）

2.6 同時含“禁用”及“慎用”藥材的中成藥

1 105 種中成藥中，同時含“禁用”和“慎用”藥材的中成藥共54 種。使用人次排名前10 的品種中，說明書標注為“禁用”和“忌用”的分別有4 種和1 種，“慎用”2 種，“尚不明確”3 種；2015 年版《中國藥典（一部）》成方制劑收錄2 種均標為“禁用”。詳見表6。

表6 排名前10 的同時含“禁用”和“慎用”藥材的中成藥妊娠禁忌信息（n＝178）Tab.6 Pregnancy－contraindicated drug information of the top 10 Chinese patent medicine containing herbs tagged with ″forbidden″and ″use with caution″（n＝178）

2.7 含西藥成分的中成藥

含西藥成分的中成藥27 種，包括對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、咖啡因等；丹參酮膠囊、甘霖洗劑、復方土槿皮酊、藿香正氣水、腦心舒口服液輔料為乙醇，累計使用898 人次（18.52%）。詳見表7。

表7 含西藥成分的中成藥妊娠禁忌信息（n＝898）Tab.7 Pregnancy－contraindicated drug information of the Chinese patent medicine containing Western medicine ingredients（n＝898）

3 討論

3.1 妊娠期中成藥暴露情況

中成藥品種繁多，且很大部分為非處方藥物（OTC），患者可在藥店自行選擇并隨意購買［8］，孕婦暴露于中成藥的可能性遠高于其他藥物。有研究顯示，在妊娠早期，中成藥是除葉酸、維生素和鐵劑鈣劑外使用最多的一類藥物［9］。本研究中，中成藥是咨詢量排名第一的藥物品種，同時還考慮到有眾多暴露后未能進行咨詢的患者，我國妊娠期中成藥暴露普遍存在。

此外，本研究中含西藥成分的中成藥雖僅27 種，但累計使用構成比為18.52%，常見西藥成分包括對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、咖啡因、金剛烷胺等，是發熱、鼻炎、上呼吸道感染的常見治療藥物，但金剛烷胺有致畸風險，大劑量使用咖啡因有致流產風險［10］。應重點關注，并有針對性地加強科普宣傳和用藥教育。

3.2 妊娠期中成藥安全性研究的局限性

出于倫理考慮，藥物臨床試驗階段排除妊娠期婦女這一特殊人群，故難在藥品上市前發現潛在的生殖毒性和胚胎毒性［1］，藥品上市后也很難開展大規模的臨床隨機對照試驗對其安全性進行監測，妊娠期安全性研究資料非常缺乏。目前，中成藥妊娠期安全性信息主要從三方面獲取：一是利用所含藥材古今典籍的妊娠禁忌分級結果；二是參考現代技術對所含藥材生殖發育毒性的研究結果［5］；三是依據《中國藥典（一部）》及藥品說明書標注的妊娠禁忌信息。

妊娠期危險性分級系統常是評估藥物在妊娠期危險性的重要工具。傳統妊娠禁忌分級分為“禁用”和“慎用”，禁用藥多屬劇毒藥，或藥性作用峻猛之品，或墮胎作用較強的中藥，如雄黃、斑蝥、麝香等；慎用藥主要是一些活血化瘀、行氣導滯和攻下藥等，如紅花、大黃、附子等［11］。但現存古籍記載的妊娠禁忌信息互不統一、出入較大［12］，如黃芩是古書記載的安胎圣藥，而《女科要旨》認為可“墜胎”。2015 年版《中國藥典（一部）》將487 種成方制劑及99 種單味藥材標注為妊娠禁忌［4］，并按“禁用”“忌用”“慎用”分為三級。金銳等［3］將妊娠期中藥安全性重新分為5 個等級（禁用、忌用、慎用、不確定、醫師指導下用），將傳統意義上的“禁用”藥品歸入“忌用”范疇，定義為“具有明顯‘墮胎’、致流產作用的藥物”；在“禁用”范疇中新增了“規范化實驗證實藥物或其中某一類化學成分具有較顯著的致畸、致突變或致死胎作用”的界定。藥品說明書的分級體系更多樣，除上述“禁用”“忌用”“慎用”等分級術語外，還有“尚不明確”“在醫師指導下用”“不宜服用”“不推薦用”等多元化描述。不同的分級體系間，其“禁用”“忌用”“慎用”內涵不能完全等同。妊娠禁忌分級體系不統一是制約中藥安全性研究的重要原因。

以實驗為基礎的現代生殖毒性研究也存在一定局限性，目前多數研究為單味中藥或單體成分，中藥具有作用整體性、組分多樣性、作用靶點和機制復雜性等特點［5］，中成藥作為成方制劑，其整體毒性不能簡單等同于各成分的疊加；不同研究的評價標準和毒性分級又各成體系，難以相互驗證［4］；動物實驗和體外替代實驗脫離了人體的整體代謝環境，其結果也難以直接用于中成藥妊娠期暴露的風險評估。

《中國藥典（一部）》是我國管理藥品生產過程及質量控制的法定標準，在保障藥品藥效及用藥安全方面具有重要意義［13］。但中成藥品種繁多，2015 年版《中國藥典（一部）》收載的品種有限，由本調查結果可知，1 105個品種的中成藥被2015 年版《中國藥典（一部）》收錄的品種僅226 種，大多數藥物安全性仍不明。

藥品說明書是藥品生產企業按國家有關法律撰寫用于指導臨床安全、合理用藥的重要技術性資料［14］，是醫務人員和患者了解藥品信息的重要途徑，本應作為妊娠期安全用藥的第一道防線。但本調查中發現部分中成藥的藥品說明書存在妊娠期安全性信息缺失、標注不規范、提供信息不可靠等問題。①妊娠期安全性信息缺失：本調查中有92 種藥品的說明書未提及任何妊娠期安全性信息，有226 種藥品的說明書描述為“尚不明確”。②妊娠禁忌標注不規范：說明書通常在【禁忌】或（和）【注意事項】項下標注妊娠期安全性信息。少數藥品說明書兩項同時標注，個別藥品中標注信息矛盾。如“平消片”在【禁忌】項下標注“尚不明確”，而在【注意事項】項下標注“孕婦忌用”。③不同廠家說明書標注的禁忌信息尚不統一：同一藥品不同廠家存在標注信息不同的情況，如“黃連上清片”不同廠家分別標注為“忌用”和“慎用”，與其他研究相符［6，14］；相同成分、相同用藥途徑但在不同劑型也存在妊娠禁忌不同的情況，如“黃連上清片”和“黃連上清膠囊”含藥材成分及炮制方法均完全相同，但黃連上清膠囊標注為“禁用”。④藥品說明書標注信息與《中國藥典》一致性差：本研究中中成藥的藥品說明書與《中國藥典》禁忌標注信息不一致情況較突出，與其他研究類似［6，15－16］。本研究納入的1 105 個中成藥品種中，2015 年版《中國藥典（一部）》收載且標注妊娠禁忌信息的共73 個品種，其中僅48 個品種的藥品說明書與藥典相符。⑤藥品說明書標注信息與所含藥材的禁忌信息不一致：部分藥品生產企業為規避風險從嚴標注孕期用藥風險。本研究納入的1 105 種中成藥中，不含任何“禁用”“忌用”“慎用”藥材的中成藥共797 種，說明書標注“禁用”“忌用”“慎用”“不宜服用”的共341 種。藥品說明書嚴格標注易給無意中暴露的孕婦和家庭帶來恐慌。與之相反，另一種情況為妊娠禁忌標注信息過于模糊。本研究中含“禁用”藥材的46 種中成藥品種中，藥品說明書標注為“尚不明確”的7 種；含“慎用”藥材的207 種中成藥品種中，藥品說明書標注為“尚不明確”的46 種；同時含“禁用”和“慎用”藥材的54 種品種中，說明書標注為“尚不明確”的也有10 種。陳等［17］認為，由于中成藥的配伍規定其藥物無法隨證加減，所以含有禁忌或慎用藥材的中成藥也就相應被視為“禁用”或“慎用”。盡管配伍和炮制可能影響成方制劑的毒性，但藥品說明書標注信息不宜差之太遠。

3.3 本研究的意義及局限性

妊娠期中成藥的暴露一方面增加了不良妊娠結局及出生缺陷的風險；另一方面，公眾在藥物暴露之后難以獲得可靠的藥物安全性信息，給孕婦和家庭帶來沉重的心理負擔，無形中增加了不必要的終止妊娠風險。基于前述原因，中成藥在妊娠期的安全性證據嚴重不足且一致性差，加強中成藥妊娠期安全性的規范化研究勢在必行。

本研究中以藥師咨詢門診為依托，在中醫理論指導下查閱、整合暴露藥物各方安全性證據，逐漸形成基于暴露藥物品種的妊娠期安全信息數據庫；同時對咨詢案例進行跟蹤隨訪，評估藥物暴露與不良妊娠結局及出生缺陷的關系，為妊娠期中成藥暴露藥物風險評估、合理用藥指導及科普宣傳提供依據，為妊娠期中成藥的安全性研究提供了新思路。但妊娠結局及出生缺陷的影響因素眾多，如咨詢者的個人史、家族史及所用藥物的暴露階段、用量、用藥途徑、療程、聯用藥品等多種因素均存在異質性，將進一步篩選可疑藥物開展流行病學研究，以建立藥物暴露與不良妊娠結局及出生缺陷的因果關系。