癌癥患者抗凝藥物應用有效性和安全性的meta分析

李萌

摘要：目的 系統評價抗凝藥物低分子肝素（LMWH）聯合化療對比化療治療癌癥的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法 計算機檢索萬方數據庫、知網數據庫、維普數據庫，收集LMWH聯合化療相關臨床隨機對照研究，進行文獻質量評價后，采用Revman5.3進行數據分析。結果 共納入13篇隨機對照研究，LMWH聯合化療組患者血栓性事件[OR值=0.19（95%CI為0.09～0.41），P<0.05]、D-D水平[WMD=-0.94，95%CI為-1.58～-0.30，P=0.004]、FIB水平[WMD=-1.75，95%CI為-3.16～-0.24，P=0.02]均低于單純化療組，1年生存率[OR值=2.48（95%CI為1.14～5.40），P<0.05]高于單純化療組。2組出血性事件[OR值=1.87（95%CI為0.67～5.19），P<0.05]、化療有效率[OR值=1.19（95%CI為0.80～1.76），P<0.05]相比較無顯著差異。結論 癌癥患者化療期間應用LMWH可降低患者的高凝狀態，減少血栓性事件的發生率，改善患者1年生存率，且不增加出血性事件發生，安全性良好。

關鍵詞：癌癥;血液高凝;低分子肝素;Meta分析

【中圖分類號】R730.4???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--03

癌癥和靜脈血栓性事件的發生相互影響，即癌癥生長、浸潤、侵襲過程導致患者血液處于高凝狀態，發生靜脈血栓事件的風險較正常人高4倍，另一方面靜脈血栓事件的出現增加治療的難度，也是導致患者死亡的重要并發癥。化療是治療癌癥的主要方式之一，多項研究顯示，化療可誘發進展期惡性腫瘤的高凝狀態，導致血栓栓塞風險增加。化療患者因為血栓事件、及癌癥和化療相關的血小板減少，出血并發癥增加。低分子肝素由普通肝素分解或降解而來，具有抗Xa因子活性和輕度抑制Ⅱa因子活性，發揮抗凝作用，臨床常用于預防血栓類疾病，國外研究推薦采用低分子肝素治療癌癥相關血栓。近年來，國內學者化療期間應用低分子肝素（LMWH）改善化療期間的高凝狀態，減少癌癥患者化療期間血栓性事件的發生，但國內尚未見低分子肝素用于癌癥患者化療期間有效性和安全性的綜合評價。本研究通過對2000～2018年國內學者應用低分子肝素聯合化療文獻的綜合評價，旨在探討低分子肝素在國內癌癥患者化療期間的應用價值，現就結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“低分子肝素和癌”、“低分子肝素和腫瘤”、“血栓和癌”、“高凝和癌”、“凝血狀態和癌”等為文關鍵詞，分別通過萬方數據庫、知網數據庫、維普數據庫等進行搜索國內癌癥患者應用抗凝藥物的RCTs。

1.2 文獻納入

納入標準：①研究類型：高質量前瞻性隊列研究或RCTs;②研究對象：所有癌癥類型患者，成年患者，年齡>18歲;③干預措施：研究組為癌癥患者應用低分子肝素+常規化療，對照組常規化療;④研究終點：主要指標為血栓性事件發生率和出血性事件發生率，次要指標為患者D-D、FIB、APTT、有效率和生存時間，血栓性事件發生通過綜合臨床癥狀、體征及彩色超聲多普勒等確定，生存期為患者首次接受治療至死亡率的日期，臨床療效參照RECIST1.1標準。

排除標準：①研究中未包含癌癥患者;②RCTs中2組均采用抗凝藥物干預;③未觀察到明確的終點事件;④非隨機對照的研究或回顧性研究;⑤無法提取全文或提取數據的研究;⑥動物實驗結果;⑦腫瘤患者圍手術期應用抗凝藥物。

1.3 資料提取和質量控制

由2名研究者獨立完成文獻初步篩選，核對文獻數據，根據納入和排除標準確定文獻是否納入，然后信息采集，信息采集包括：一般數據（研究設計、發表年份）、人群特征（平均年齡、疾病類型）、治療情況（治療適應癥、藥物類型、劑量、持續治療時間）、治療結果（靜脈血栓事件和出血性事件），按照Cochrane、Reviewer Handbook5.3的質量評價標準對文獻進行評價。

1.4 統計學方法

采用Revman5.3軟件進行meta分析，同質性檢驗滿足同質性（P>0.10）的數據采用固定效應模型進行meta分析，不滿足同質性又不排除異質性采用隨機效應模型合并效應量，統計過程中選擇加權均數差（WMD）法及其95%置信區間表示。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

初步檢索文獻81篇，閱讀文章和摘要后，排除非隨機研究32篇，抗凝藥物對照研究6篇，未明確觀察終點事件6篇，圍手術期應用抗凝藥物24篇，最終納入文獻13篇[8-20]，共納入患者1117例，見表1。

2.2 納入研究的質量評價

3項研究[9，11，17]提及采用隨機數字表法分組，其余10項研究[8，10，12～16，18～20]均提及隨機分組但未描述具體隨機方法;所有研究均未描述分配隱藏、盲法和結果施盲，所有研究均結果數據完整、無選擇性結果偏倚、均無其他偏倚來源。（見圖1）。

2.3 Meta分析結果

2.1 血栓性事件 6項研究[8-9，11，15，17，20]描述了血栓性事件發生率，各研究間無異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，OR值為0.19（95%CI為0.09～0.41）（見圖2），說明LWMH聯合化療與單純化療相比較血栓性事件發生率差異顯著。

2.2 出血性事件 5項研究[9-11，17，18]描述了出血性事件發生率，各研究無異質性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，OR值為1.87（95%CI為0.67～5.19）（見圖3），說明LWMH聯合化療和單純化療相比較出血性事件發生率差異不顯著。

2.3 化療有效率 共8項研究[11-16，18-19]描述了化療有效率，各研究間無異質性（P=0.96，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，OR值為1.19（95%CI為0.80～1.76）（見圖4），說明LWMH聯合化療和單純化療相比較，化療有效率無顯著差異。

2.4 1年生存率 共2項研究[12，18]描述了1年生存率，各研究間無異質性（P=0.67，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，OR值為2.48（95%CI為1.14～5.40）（見圖5），說明LWMH聯合化療和單純化療相比較，1年生存率存在顯著差異。

2.5 D-D? 共8項研究[9-11，13-14，16，18-19]描述D-D水平，各研究間存在異質性（P<0.001，I2=100%），采用隨機效應模型，結果顯示，LMWH聯合化療組和單純化療相比較，D-D存著顯著差異[WMD=-0.94，95%CI為-1.58～-0.30，P=0.004]。（見圖6）。

2.6 FIB? 共5項研究[9-11，13-14]描述了FIB，各研究間存在異質性（P<0.001，I2=97%），采用隨機效應模型，結果顯示，LMWH聯合化療和單純化療相比較，FIB存在顯著差異[WMD=-1.75，95%CI為-3.16～-0.24，P=0.02]。（見圖7）。

2.7 發表偏倚和敏感性分析

本研究①～⑥項觀察指標中納入研究均低于10篇，因此未進行漏斗圖檢驗發表偏倚，對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結果未發生逆轉，說明研究結果較為可信。

3 討論

深靜脈血栓形成的三大因素包括血管內膜損傷、血流速度緩慢及血液高凝狀態，化療期間癌癥患者深靜脈血栓形成風險增加的因素包括：①癌細胞分泌的炎性因子、促凝物質等增加機體的高凝狀態;②癌細胞浸潤導致血管內膜損傷;③腫瘤快速生長中心缺氧、化療等導致癌細胞崩解、壞死釋放促凝物;④化療抑制骨髓造血功能，導致凝血系統進一步紊亂。靜脈血栓的早期臨床癥狀缺乏特異性，且早期與腫瘤遠處轉移常難以區別，導致治療延誤，研究顯示，惡性腫瘤并發深靜脈血栓的死亡風險增加3～7倍，因此化療過程中聯合抗凝藥物，降低靜脈血栓的發生率，具有重要意義。

低分子肝素是普通肝素經化學或酶解聚方法得到的低分子量肝素片段，具有半衰弱期長、生物利用高等特點，具有顯著的擴血栓形成效果。Meta分析結果顯示，與單獨化療相比較，LMWH聯合化療可降低D-D和FIB水平，減少血栓性事件的發生率，對出血性事件的發生率無顯著影響。結果提示，癌癥患者化療期間應用LMWH可降低患者的高凝狀態，減少血栓性事件的發生率，且不增加出血性事件發生，安全性良好。Meta分析顯示，與單純化療相比較，LMWH聯合化療可提高1年生存率，但對化療有效率無顯著影響，結果提示，LMWH聯合化療改善患者生存期可能與其降低血栓性事件發生率有關，而不是通過提高化療有效率實現，結果與劉璠等研究中靜脈血栓事件發生增加癌癥患者死亡風險可相互支撐。

本系統評價的局限性在于：本研究旨在探討LMWH在國內化療患者的有效性和安全性，僅檢索了中文文獻，可能遺漏部分國內作者在國外期刊發表的文章，同時未收集未發表的論文，可能存在文獻收集不全的情況。同時納入的文獻研究方法學質量普遍較低，且納入研究的樣本量偏少，結論可能存在一定偏倚，尚需要大量的大樣本臨床研究進一步論證。

參考文獻：

[1]邸慶國，李桂馨，孫寶華，等. 肺癌與血栓栓塞性疾病關系的臨床分析[J]. 臨床肺科雜志，2010，15（5）：685-686.

[2]Mahé I， Sterpu R， Bertoletti L， et al. Long-term anticoagulant therapy of patients with venous thromboembolism. What are the practices？[J]. PLoS ONE， 2015， 10：e0128741.

[3]王直，陳其亮，李軍孝，等. 長春瑞濱聯合順鉑化療對非小細胞肺啊患者凝血功能的動態影響[J]. 現代腫瘤醫學，2016，24（10）：1545-1549.

[4]況晶茹，徐駿，胡迎賓，等. 化療對肺癌患者凝血功能的影響及臨床意義[J]. 中國臨床醫生雜志，2014，42（11）：45-46.

[5]Chee CE， Ashrani AA， Marks RS， et al. Predictors of venous thromboembolism recurrence and bleeding among active cancer patients： a population-based cohort study[J]. Blood， 2014， 123：3972-3978.

[6]Kearon K， Akl EA， Ornelas J et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. CHEST guidelines and expert panel report[J]. Chest， 2016， 149：315-352.

[7]Higgins JP， Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions（Version 5.0.2）[M]. Chichester： Wiley Online Library， 2008.

[8]楚蔚林，王笑荷，楚蔚昕. 低分子肝素（LMWH）預防腫瘤化療期間血栓性疾病的臨床研究[J]. 中國繼續醫學教育，2015，7（14）：134-135.

[9]椰慧楠，王哲，汪忠森. 低分子肝素對惡性腫瘤患者血液高凝狀態及生存率的影響[J]. 疑難病雜志，2016，15（3）：273-275，279.

[10]梁柳丹，林明寬，周韶璋. 低分子肝素鈣注射液對非小細胞肺癌化療的影響[J]. 中國老年學雜志，2018，38（9）：2096-2098.

[11]王軍華，張彥，李國平. 低分子肝素聯合標準化療治療晚期乳腺癌[J]. 中國醫師雜志，2014，16（11）：1534-1536.

[12]顧愛琴，白皓，紀灝，等. 低分子肝素聯合化療治療非小細胞肺癌的隨機研究[J]. 中國癌癥雜志，2003，13（4）：364-366.

[13]趙麗麗，劉力新，張秀娟. 低分子肝素聯合化療治療晚期乳腺癌[J]. 現代腫瘤醫學，2011，19（12？;2444-2446.

[14]王啟船. 低分子肝素聯合化療治療晚期乳腺癌的療效及對血栓標志物的影響[J]. 中國老年學雜志，2013，33（18）：4567-4568.

[15]朱民高，張紅，王吉，等. 低分子肝素聯合化療治療晚期胃癌的臨床研究[J]. 現代中西醫結合雜志，2014，23（4）：378-380.

[16]毛傳春，杜秀平，韓正祥. 低分子肝素預防性抗凝治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 徐州醫學院學報，2016，36（9）：585-588.

[17]張衍民，賈曉民，趙杰，等. 低分子肝素預防化療肺癌患者血栓形成的臨床研究[J]. 臨床肺科雜志，2013，18（11）：2082-2084.

[18]徐德祥，張春玲，陳霞. 低分子肝素治療對ⅢB期非小細胞肺癌效果的影響[J]. 國際呼吸雜志，2013，33（4）：265-269.

[19]崔朝勃，班海玲，李龍蕓. 低分子肝素治療晚期非小細胞肺癌血栓前狀態的研究[J]. 醫師進修雜志，2004，27（11）：47-48.

[20]史艷雙，錢程，王艷艷，等. 肺癌化療時低分子肝素降低肺栓塞發生的臨床意義[J]. 實用醫藥雜志，2017，34（3）：205-206.

[21]楊震，姜丹丹，田慶，等. 血栓彈力圖在晚期肺癌初診患者凝血功能狀態評估中的作用[J]. 中國循證心血管醫學雜志，2012，4（2）：155-157.

[22]姚暄，楊國旺，唐武軍，等. 欖香烯注射液聯合化療對晚期肺癌緩解率和凝血功能的影響[J]. 中國中醫藥科技，2012，19（4）： 297-298，311.

[23]劉璠，封辰葉，劉廷威，等. 低分子肝素單藥抗凝治療癌癥相關急性肺血栓栓塞癥療效和預后分析[J]. 中國全科醫學，2014，17（4）：422-424.