益生菌治療腸易激綜合征臨床療效的Meta分析

范曉圓 胡萍萍 史池紅 徐月梅 許豐

[摘要] 目的 評估益生菌治療腸易激綜合征（IBS）的臨床療效和安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMBASE、萬方、中國知網等數據庫，獲得益生菌治療IBS的隨機對照試驗。檢索時間為2008年1月至2019年12月，篩選出符合納入標準的文獻，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 益生菌組較對照組在總體療效、改善腹痛腹部不適方面有明顯優勢，差異有統計學意義（P<0.05）。單一益生菌不良反應明顯高于對照組，復合益生菌與對照組無明顯差異（P>0.05）。 結論 益生菌能夠有效治療IBS患者，改善患者腹痛、腹部不適癥狀，復合益生菌較單一益生菌不良反應更少。

[關鍵詞] 益生菌;腸易激綜合征;Meta分析;隨機對照研究

[中圖分類號] R574.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）28-0040-06

Meta-analysis of the clinical efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome

FAN Xiaoyuan? ?HU Pingping? ?SHI Chihong? ?XU Yuemei? ?XU Feng

Department of Gastroenterology， the Affiliated People's Hospital of Ningbo University， Ningbo? ?315040， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS）. Methods We searched PubMed， Cochrane Library， Web of science， EMBASE， Articles， China HowNet and other databases，and obtained randomized controlled trials of probiotics in the treatment of IBS.The search time was from January 2008 to December 2019.The documents that met the inclusion criteria were screened out， and the RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results Compared with the control group，the probiotic group had obvious advantages in overall curative effect and improvement of abdominal pain and abdominal discomfort， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The adverse reactions of single probiotics were significantly higher than those of the control group， and there was no significant difference between the compound probiotics group and the control group （P>0.05）. Conclusion Probiotics can effectively treat patients with IBS and improve the symptoms of abdominal pain and abdominal discomfort.Compound probiotics have fewer adverse reactions than single probiotics.

[Key words] Probiotics; Irritable bowel syndrome; Meta-banalysis; Randomized controlled study

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸道疾病，主要表現為腹脹、腹痛或腹部不適及排便習慣改變，不伴有腸道結構異常。研究顯示IBS的全球患病率在11.2%左右[1]，會降低患者的工作效率、嚴重影響生活質量。IBS的發病機制尚不完全明確，可能涉及腸道動力異常、腸道免疫異常激活、腸道感染、腸道炎癥、腦-腸軸功能異常及腸道微生物群失調等[2-3]。臨床分型中，IBS可分為便秘型、腹瀉型、不確定型、混合型。診斷IBS的基礎是排除其他嚴重的胃腸道疾病和滿足羅馬標準，2006年提出的羅馬Ⅲ標準[4]應用最為廣泛。迄今沒有一種單一藥物能完全有效治療IBS，目前臨床治療仍以對癥治療緩解癥狀為主，其中益生菌對IBS的療效頗具爭議。國外有隨機對照試驗[5-8]發現益生菌在緩解IBS癥狀和腹痛方面優于安慰劑，也有研究[9-11]發現益生菌與安慰劑在緩解IBS患者癥狀方面沒有統計學差異。在益生菌種類、劑量及有效性、安全性方面沒有統一定論。基于此，本研究采用Meta分析方法對國內外近期高質量隨機對照研究進行系統分析，以期為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：①研究類型：2008年1月后發表的所有益生菌治療IBS療效的隨機對照研究，限中英文文獻;②研究對象：符合羅馬Ⅲ診斷標準的IBS患者，年齡≥18歲;③干預措施：試驗組服用益生菌治療，對照組服用安慰劑治療;④結局指標：總體療效、腹痛腹部不適評分、生活質量評分、不良反應。排除標準：重復研究、非隨機對照研究、個案報道、綜述、數據不完整的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMBASE、萬方、中國知網等數據庫中英文語言公開發表的文獻。檢索時間為2008年1月至2019年12月，英文檢索詞：irritable bowel syndrome、IBS、probiotics、randomized control trial、Rome criteria Ⅲ。中文檢索詞：腸易激綜合征、益生菌、隨機對照研究、羅馬標準Ⅲ。

1.3 文獻質量評估

由2位作者嚴格按照納入排除標準獨立篩選文獻。使用Cochrane網關于隨機對照研究偏倚風險評估工具評價納入研究的質量。評估指標包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚等。

1.4 統計學方法

統計軟件采用RevMan 5.3軟件，用I2指數反映異質性的嚴重程度，若I2<50%，則統計學無異質性，采用固定效應模型分析。若I2≥50%，存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。對計數資料采用相對比值比（Risk ratio，RR）以及95%置信區間（Confidence interval，CI）進行統計分析。計量資料采用標準化均數差（Standard mean difference，SMD）以及95%CI進行療效統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

經計算機初篩共檢索文獻1056篇，通過閱讀題目和摘要1015篇文獻被排除，17篇文獻在閱讀全文后被排除，剩余24篇[5-28]文獻最終納入研究，均為英文文獻，總病例3278例。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本情況見表1。

2.2 文獻質量評價

采用Cochrane風險評估工具對納入的24篇文獻進行質量評價，結果見封三圖5。納入文獻中4篇[5，11，15，26]文獻未提及隨機方法，5篇[5，15，18，23，26]文獻未提及分配隱藏方法，2篇[19，23]文獻存在病例失聯。其他方面的偏倚都是低風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總體療效? 24篇文獻均報道了總體療效，異質性分析顯示I2=72%，P<0.00001，存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明益生菌較對照組總體療效明顯[RR=1.53，95%CI（1.30，1.79），P<0.00001]。見圖2。亞組分析顯示，單一益生菌與復合益生菌總體療效評價無統計學差異（P>0.05）。

2.3.2 腹痛、腹部不適評分? 10篇[6，14，16-18，20-22，24-25]文獻均報道了腹痛、腹部不適評分，結果異質性分析顯示I2=53%，P=0.02，采用隨機效應模型進行分析。結果表明益生菌較對照組更能改善腹痛、腹部不適[SMD=-0.30， 95%CI（-0.45，-0.14），P=0.0002]。見圖3。亞組分析顯示，單一益生菌與復合益生菌均能顯著改善患者腹痛、腹部不適，兩者效果無明顯差異（P=0.59）。

2.3.3 生活質量評分? 7篇[9，16-18，20，26，28]文獻報道了生活質量評分，結果異質性分析顯示I2=0%，P=0.71，采用固定效應模型進行分析。結果表明益生菌組較對照組生活質量評分更高[SMD=0.16，95%CI（0.04，0.27），P=0.009]。亞組分析顯示，單一益生菌組、復合益生菌組生活質量評價較對照組均無顯著性改善（P<0.05）。見圖4。亞組分析受限于樣本量，因而與匯總后分析結果相悖。

2.3.4 不良反應? 20篇[5-10，12，14-22，24-26，28]文獻報道了不良反應，8篇[6-8，10，12，15，19，21]文章報道無不良反應，12篇[5，14，16-18，20，22，24-26，28]文獻有數據報道，沒有嚴重不良反應，異質性分析顯示，I2=0%，P=0.51，采用固定效應模型進行分析。結果表明益生菌組不良反應明顯高于對照組[RR=1.30，95%CI（1.05，1.61），P=0.01]。見圖5。亞組分析顯示，單一益生菌不良反應明顯高于對照組[RR=1.53，95%CI（1.19，1.97），P=0.0009]。復合益生菌與對照組無明顯差異[RR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.61]。見封三圖5。復合益生菌對比單一益生菌，不良反應率更低，差異有統計學意義（P=0.03），復合益生菌不良反應發生率與對照組無明顯差異。

3 討論

當前IBS的治療主要以改善患者癥狀為主要目標。研究發現飲食中的可發酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇的減少可明顯改善IBS癥狀[3，29]。但是既往的藥物和飲食治療都無法完全消除癥狀，因此，急需可以改善患者癥狀和生活質量的替代方法[30]。益生菌制劑通過抑制病原菌的過度生長、改善腸屏障功能和受體相互作用、改善腸黏膜炎癥反應和腸道通透性、恢復腸道正常微生態成為防治IBS的一種新策略[3]。

本研究分析顯示，無論是單一益生菌還是復合益生菌均能有效治療IBS患者，總體療效顯著，均能顯著改善患者腹痛、腹部不適癥狀，兩者效果無明顯差異。匯總分析后益生菌能改善患者生活質量評分，然而亞組分析未顯示益生菌在改善生活質量評分上的作用，有待大樣本研究。而復合益生菌不良反應率更低，與安慰劑對比，差異無統計學意義（P<0.05），安全性良好。

本研究發現與最近的一些薈萃分析一致。Ford等[31]分析1946—2013年間發表的53項隨機對照研究結果，結論認為益生菌對IBS有良好的療效，并強調使用多菌株益生菌時效果更明顯。Didari等[32]薈萃分析了2007—2013年發表的15項研究，益生菌總體上比安慰劑更有益于降低疼痛和癥狀嚴重程度評分。基于這些研究，2017年韓國的一份臨床實踐指南[33]中，對益生菌治療IBS做出了Ⅱ級推薦。

但Ford等[34]最近的另一篇薈萃分析評估了腸易激綜合征中益生菌、益生元和抗生素的作用，結論是益生菌的特定組合或特殊種類和菌株才能改善IBS癥狀和腹痛，其他大部分益生菌效果仍不明確。益生菌種類繁多，各個研究中使用的益生菌補充劑的類型各不相同，形式、數量、組合各異，不同個體胃腸道微生物群不盡相同，納入IBS患者亞型各異，這些都造成了研究結果的異質性。鑒于此，國外一些指南、共識[3，35]認為益生菌治療IBS的效果還有待進一步研究確定。然而，越來越多的最新研究[1，31]顯示，總體趨勢是復合益生菌更有可能改善IBS癥狀，獲得更多的推薦。

本研究的局限性：①部分研究未描述具體的隨機方法，不排除存在選擇性偏倚;②本研究選擇文獻的語種限定為中、英文，而最終納入的均為國外文獻，缺乏國內高質量研究，同時無法獲取未發表文獻及正處于研究中的結果，可能引起語種偏倚和發表偏倚;③各個研究使用的益生菌菌株、用藥劑量、時間等干預措施存在差異，成為結果異質性的主要來源，影響結果可靠性，存在實施偏倚的可能性;④部分研究樣本量偏小，缺乏長期隨訪數據。

綜上所述，益生菌能夠有效治療IBS患者，改善患者癥狀，復合益生菌較單一益生菌不良反應更少。本研究存在一定局限性，期待更多大型、多中心的隨機對照研究，統一干預措施以明確治療IBS的有效菌株及其使用方法。

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（收稿日期：2020-12-07）