清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠的Meta分析

史媛媛 馬進

摘要：目的 應(yīng)用Meta分析系統(tǒng)對清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠的臨床療效及其安全性做出評價。方法 計算機檢索CNKI，VIP、PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫，由2位研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)對所有檢索出來的文獻分別進行篩選、提取數(shù)據(jù)，質(zhì)量評價采用Cochrance偏倚風(fēng)險評估工具，運用RenMan5.3軟件對文獻進行Meta分析。結(jié)果 最終納入19篇隨機對照試驗，合計1534例患者。（1）臨床總有效率分析：清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠的臨床總有效率高于單純西藥治療（OR=4.00，95%CI[2.94，5.43]，P<0.00001）。（2）臨床治愈率分析：清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠的臨床治愈率高于單純西藥治療（OR=1.82，95%CI[1.02，3.23]，P<0.00001）。（3）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分：清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠在降低PSQI評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥對照組（MD=-2.65，95%CI[-3.78，-1.53]，P<0.00001）。（4）不良反應(yīng)分析：（OR=0.14，95%CI[0.08，0.24]，P<0.00001）。結(jié)論 此次Meta分析證明清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠總有效率及治愈率均高于西藥對照組，在降低PSQI評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥對照組，安全性較高。

關(guān)鍵詞：失眠;不寐;清熱化痰法;痰熱擾心;Meta分析

中圖分類號：R256.23?? 文獻標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2021）12-0032-08

Meta-analysis of the Treatment of Phlegmheat Disturbing Heart-type Insomnia Patients

with the Method of Clearing Away Heat and Removing Phlegm

SHI Yuan-yuan1， MA Jin2

（1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China;2. The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110034， China）

【Abstract】Objective： To evaluate the clinical effect and safety of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of phlegm-heat-disturbing insomnia patients by using Meta analysis system. Methods： CNKI， VIP， PubMed and Wanfang databases were searched by computer retrieval and all the retrieved documents were screened and the data extracted by 2 researchers according to the inclusion and exclusion criteria. The quality evaluation was made by Cochrances bias risk assessment tool and RenMan5.3 software was used to make Meta-analysis of the literature. Results： 19 randomized controlled trials were finally included， with a total of 1534 patients. （1） Analysis of clinical total effective rate： The total clinical effective rate of the method in the treatment of phlegm-heat disturbing insomnia was higher than that of western medicine alone （OR=4.00， 95%CI[2.94， 5.43]， P<0.00001）. （2） Clinical cure rate analysis： The clinical cure rate of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of the phlegm-heat disturbing insomnia was higher than that of western medicine alone （OR=1.82， 95%CI[1.02， 3.23]， P<0.00001）. （3） Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） score： The heat-clearing and phlegm-removing method for treating phlegm-heat-disturbing insomnia was superior to the conventional western medicine control group in the reduction of the PSQI score （MD=-2.65， 95%CI[-3.78， -1.53]， P<0.00001）. （4） Adverse reaction analysis： （OR=0.14， 95%CI[0.08， 0.24]， P<0.00001）. Conclusion： This meta-analysis proves that the total effective rate and cure rate of the heat-clearing and phlegm-removing method in the treatment of phlegm-heat-disturbing insomnia are higher than those of the western medicine control group， and it is better than the conventional western medicine control group in reducing the PSQI score， with higher safety.

【Key words】Heat-clearing and Phlegm-removing meyhod; Phlegm-Heat Disturbing Hear Typet; Meta Analysis

睡眠，是維持人體正常心理和生理活動的基本要素之一，良好的睡眠可以促進大腦正常發(fā)育，增強自身的免疫力，讓人身心愉悅。當(dāng)今社會經(jīng)濟飛速發(fā)展，人們的工作競爭愈發(fā)激烈，生活壓力不斷增大，隨之而來的是越來越多的人被失眠所困擾。經(jīng)常失眠工作效率會降低，精神渙散，記憶力減退，神疲乏力，焦慮緊張等，長此以往會產(chǎn)生嚴重的影響[1]。因此失眠成為一個不容忽視的突出問題。通過閱讀大量文獻及經(jīng)過臨床學(xué)習(xí)后，發(fā)現(xiàn)痰熱擾心型失眠是常見證型，清熱化痰法治療失眠也應(yīng)用廣泛，但對清熱化痰法治療失眠的整理分析及總結(jié)很少。因此，本研究運用Meta分析對國內(nèi)外運用清熱化痰法治療失眠患者的隨機對照試驗進行歸納總結(jié)，能夠客觀評價清熱化痰法治療失眠的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 篩選國內(nèi)外涉及清熱化痰法治療失眠的隨機對照試驗。中文檢索主題詞：失眠，不寐，清熱化痰，痰熱擾心，痰熱內(nèi)擾;英文檢索主題詞：Insomnia，sleepless，hot sputum，sputum heat disturbance，sputum heat internal disturbance。檢索范圍：CNKI、VIP中文期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間：從1990年1月—2020年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象：病例來源、年齡和性別不受限制。符合常用的臨床失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，如《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-R或CCMD-3）》、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥新藥治療失眠的臨床研究指導(dǎo)原則》等，需要排除繼發(fā)性失眠，診斷為痰熱擾心型失眠。（2）研究類型：已經(jīng)發(fā)表的隨機對照試驗（random-izedcontrolledtrial，RCT）的文獻，中文和英文發(fā)表。（3）干預(yù)措施：治療組為清熱化痰的中藥組方或隨癥加減，對照組為單種治療失眠有效的西藥。（4）結(jié)局指標(biāo)：包括臨床總有效率或匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分中的1項。（5）組間均衡性較好，具有基線可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個案、驗案、綜述類等敘述性研究。（2）動物實驗。（3）非隨機對照試驗。（4）對照組為自身。（5）對照組為安慰劑。（6）組間均衡性較差的研究。（7）治療組包含多種治療方式。（8）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或無療效觀察指標(biāo)。（9）多次發(fā)表的文章。

1.4 質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量的評價由2名評價員獨立完成，意見不一致時，則由第3名評價員協(xié)助裁定。利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)進行偏倚風(fēng)險評估，評估標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機序列生成。（2）分配隱藏。（3）對參與者和實施者的盲法。（4）對結(jié)局評價實施盲法。（5）研究結(jié)果數(shù)據(jù)缺失。（6）選擇性發(fā)表。（7）其他偏倚。條目中包括 “高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不確定風(fēng)險”3個級別。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Excel工具對選取文獻建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果。采用Rev Man5.3.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。當(dāng)研究數(shù)據(jù)為二分類變量時，將比值比（OR）做為計數(shù)資料，計算其95%可信區(qū)間（confidenceinter-vals，CI）。采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果為I2<50%，P>0.1時，則存在同質(zhì)性，Meta分析選取固定效應(yīng)模型。當(dāng)I2≥50%，P≤0.1時，表明存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析，并探討原因。當(dāng)數(shù)據(jù)類型是連續(xù)型變量時，度量單位相同選擇加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，度量單位不同需要選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差比（SMD）作為效應(yīng)量。選用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。倒漏斗狀對稱時，則沒有發(fā)表偏倚;漏斗圖不對稱，表明有偏差，那么提示結(jié)論不可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 最終檢索出相關(guān)文獻663條，其中CNKI數(shù)據(jù)庫291篇，VIP數(shù)據(jù)庫139篇，PubMed數(shù)據(jù)庫0篇，萬方數(shù)據(jù)庫233篇。2名研究者閱讀標(biāo)題及摘要，初步篩選出113篇，進一步閱讀文獻全文，最后篩選出19篇文獻[2-20]，均為中文文獻，共計1534個病例。所納入文獻均衡性良好，基線可比。篩選過程和結(jié)果如圖1所示，收錄文獻的基本特征如表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 用Co-chrane 協(xié)作網(wǎng)的質(zhì)量評價工具，最終納入的19 篇文獻均為隨機分組。8篇文獻按照隨機數(shù)字表法分組。1篇文獻采用計算機軟件生成。1篇文獻提及分配隱藏。2篇文獻描述了病例退出的情況和理由。所有文獻均未提及盲法。納入的文獻整體質(zhì)量較低，通過偏倚風(fēng)險評價圖可見，不清楚風(fēng)險評價較多，因此本研究存在偏倚的可能性。結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 納入文獻評價指標(biāo) 納入所有研究文獻中，18篇文獻采用疾病臨床療效，11篇采用中醫(yī)證候評分，10篇采用PSQI評分，8篇涉及不良反應(yīng)，1篇描述停藥后觀察，1篇涉及復(fù)發(fā)情況。因中醫(yī)證候評分中評價內(nèi)容和計分標(biāo)準(zhǔn)不相同，故不予Meta分析。結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總療效分析與發(fā)表偏倚 納入文獻中有18篇包含了治療組與對照組的臨床總有效率。因為臨床總有效率屬于等級資料，采用二分類變量來分析。異質(zhì)性檢驗：P=0.75，I2=0%，表明有同質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)使用固定效應(yīng)模型分析，OR=4.00，95%CI[2.94，5.43]，Z=8.87（P<0.00001），有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示：清熱化痰法治療失眠有效率高于常規(guī)西藥對照組。參見圖4。漏斗圖顯示，散點大致分布在垂直線的左右兩側(cè)，但不完全對稱，表明收錄的文獻可能存在發(fā)表偏倚。原因可能是研究方法學(xué)質(zhì)量不高、結(jié)果為陰性的試驗未發(fā)表等。見圖5.

2.4.2 臨床治愈率分析與發(fā)表偏倚 19篇文獻中有16篇包含了臨床治愈率。運用二分類變量來分析。異質(zhì)性檢驗：（P<0.00001，I2=74%），表明研究數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，用隨機效應(yīng)模型，OR=1.82，95%CI[1.02，3.23]，Z=2.03（P<0.00001），有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示：清熱化痰法治療失眠治愈率高于常規(guī)西藥對照組。見圖6。根據(jù)收錄的16篇文獻繪制治愈率漏斗圖，散點圖并不完全對稱，文獻可能有發(fā)表偏倚。見圖7。

2.4.3 PSQI評分療效分析 共有10篇提及PSQI評分比較。采用連續(xù)型變量進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗：（P<0.00001，I2=95%），研究數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性，需要用隨機效應(yīng)模型分析，MD=-2.65，95% CI[-3.78，-1.53]，Z=4.62，P<0.00001。表明有統(tǒng)計學(xué)意義。對其進行敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)果提示：在降低 PSQI評分方面清熱化痰法治療失眠較對照組更有效。見圖8。

2.5 安全性評估 有8篇文獻描述了不良反應(yīng)，其余文獻均未提及不良反應(yīng)情況。治療組有800例患者。19例發(fā)生了不良反應(yīng)，8例出現(xiàn)腹部不適，2例出現(xiàn)惡心，4例出現(xiàn)腹瀉，2例乏力，2例口干，1例食欲減退。對照組共734例患者。不良反應(yīng)68例，25例嗜睡，5例惡心，11例表現(xiàn)為頭暈頭痛，8例有倦怠乏力，9例出現(xiàn)藥物依賴，4例口干，3例健忘，2例腹瀉，1例食欲不振。圖9森林圖顯示：P=0.15，I2=37%，說明其有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，OR=0.14，95%CI[0.08，0.24]，整體效果檢驗 Z=7.10（P<0.00001），有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明：清熱化痰法治療失眠在不良反應(yīng)方面低于西藥組，臨床安全性較好。但是尚有一些文獻未提及不良反應(yīng)，故對其安全性的解釋應(yīng)當(dāng)謹慎對待。

3 討論

隨著社會的不斷進步與發(fā)展，人們的生活條件越來越好，營養(yǎng)不良或體虛的體質(zhì)極少，反而所謂的 “富貴體質(zhì)”即痰濕偏盛體質(zhì)日益增多[21]。據(jù)統(tǒng)計資料顯示，我國存在嚴重睡眠問題的人口約占31.2%[22]，亦有研究表明，由痰獨、氣滯、火熱等誘發(fā)的失眠，占患者總數(shù)的49.64%之多[23]。流行病學(xué)研究顯示，超過人口總數(shù)二分之一的人都曾有過不同程度的失眠[24]。在西醫(yī)方面，失眠的病因非常復(fù)雜。病程長短不同其病因也大有差異。可以分為短期失眠、一過性失眠、慢性失眠[25]。主要原因有環(huán)境變化、情緒波動、器質(zhì)性疾病、精神疾病，老年性失眠等等。在中醫(yī)方面，失眠又稱“不寐”“不得臥”“目不瞑”等。《內(nèi)經(jīng)》中論述不寐的病因病機是當(dāng)營氣、臟腑、經(jīng)絡(luò)、外邪等方面出現(xiàn)異常時導(dǎo)致了衛(wèi)氣運行失常而引發(fā)“不得臥”[26]。病性分為虛和實，虛證包含陰虛火旺、心膽氣虛、心脾兩虛、心腎不交。實證有痰熱擾心、肝火擾心。痰與熱往往會同時存在，并且和單一的熱邪或者痰邪致病特點也不相同，臨床上表現(xiàn)出的癥狀也會比較復(fù)雜，這時候就應(yīng)當(dāng)辨證論治。《景岳全書·卷十八·不寐》引徐東皋語“痰火擾亂，心神不寧，思慮所傷，熾痰郁而致不眠者多矣”[27]。痰熱上擾心神，引起不寐，肝郁化火擾煉液為痰，食積日久化生痰熱。痰可為病邪，也可以是一個病理產(chǎn)物。在治療上應(yīng)當(dāng)經(jīng)過辨證后根據(jù)痰邪和熱邪的輕重予以清熱化痰。本研究對納入的19篇文獻進行方藥統(tǒng)計，共使用44味中藥，用藥頻率前10位的中藥為陳皮（18次）、半夏（18次）、竹茹（17次）、甘草（17次）、茯苓（16次）、黃連（13次）、枳實（10次）、酸棗仁（9次）、夜交藤（8次）、牡蠣（8次）。統(tǒng)計結(jié)果顯示在失眠痰熱擾心型的治療中，藥物選用以清熱燥濕化痰為主，并配合安神藥物以助功效，甘草用以調(diào)和諸藥。上述對用藥規(guī)律的總結(jié)，能為治療痰熱擾心型失眠在拓寬用藥思路上提供幫助。現(xiàn)代研究顯示以下神經(jīng)遞質(zhì)包括：γ-氨基丁酸（GABA）、五羥色胺（5-HT）、谷氨酸（GLU）、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿等（Ach）等[28]與睡眠相關(guān)。GABA是一種促進睡眠的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它在調(diào)節(jié)興奮和抑制中起重要作用，具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛等功能。5-HT神經(jīng)元對睡眠-覺醒周期有雙重調(diào)節(jié)作用，可以促進下丘腦有催眠效應(yīng)的肽類物質(zhì)累積，也能協(xié)同DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)大腦進入睡眠狀態(tài)。調(diào)控睡眠的細胞因子包含腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）等[29]。TNF主要由神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞發(fā)出，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，參與睡眠、晝夜節(jié)律等過程[30]。IL-1β是具有促進睡眠效用的細胞因子。IL-1 的表達存在晝夜節(jié)律，同睡眠高峰表達一致[31]。馬伯燕[32]通過實驗研究證明溫膽湯能增加小鼠腦內(nèi)IL-1β、TNF、GABA、5-HT合成和代謝、降低NE的含量，清熱化痰法對小鼠有鎮(zhèn)靜催眠作用。

本研究通過Meta分析對清熱化痰法治療失眠的19篇文獻進行了綜合分析及系統(tǒng)評價，結(jié)果表明各治療組在臨床總有效率及治愈率方面均高于對照組;清熱化痰法在降低PSQI評分方面優(yōu)于單純西藥治療，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面清熱化痰法治療失眠低于西藥組，臨床安全性較好，但是納入的文獻多篇未提及不良反應(yīng)，文獻質(zhì)量較低，因此應(yīng)該謹慎對待。倒置漏斗圖不對稱表明了文獻存在發(fā)表偏倚。本系統(tǒng)評價及Meta分析證明了清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠是有效的。但是本研究仍有不足，如納入文獻質(zhì)量不高，未提及盲法，研究缺乏隨訪，未檢索到外文文獻等會對分析結(jié)果有不同程度的影響。但此次 Meta 分析證明清熱化痰法能有效治療痰熱擾心型失眠，所得出的結(jié)論對臨床仍具有一定的參考價值。建議以后的相關(guān)研究者采取大樣本、高質(zhì)量的隨機雙盲實驗，從而能更好的為證明清熱化痰法治療痰熱擾心型失眠的療效性和安全性提供更有利的證據(jù)。

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（收稿日期：2021-06-09）