耳穴貼壓聯合經顱直流電刺激康復技術對煙草依賴效應的影響

匡泓俊，付珊珊，黃 倩，楊臘媛，袁楊陽，袁 楠，劉民權，唐 健，方 闖，鐘 峰*

1 湖南中醫藥大學，湖南長沙 410208；

2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙410021

煙草依賴（nicotine dependence，ND）是攝入尼古丁減少時出現躁郁、疲乏、精神渙散、心慌以及強烈吸煙渴求等癥狀的一種精神與行為障礙疾病，它是全球范圍內重大公共健康問題之一［1］。流行病統計，中國人的吸煙率高且呈逐年上升的趨勢，目前男性吸煙率為66.1%，女性為3.2%，在男性吸煙者中有11.8%是高度煙草依賴患者［2］。最新指南提出三大戒煙法分別是簡短戒煙干預、心理干預和尼古丁替代療法［3］。耳穴貼壓在治療ND方面優勢明顯，有解郁安神、補益心肺等功效，能降低吸煙欲望，操作簡便、價格低廉、安全性高且患者無痛苦，這讓耳穴貼壓成為一種經典戒煙手段［4］。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種非侵入性、安全性較高的腦刺激現代康復技術，利用低強度的持續直流電刺激大腦皮層，以改變皮質興奮性、神經可塑性［5］。tDCS 應用于ND 可減少吸煙渴求，降低吸煙量，緩解戒斷癥狀［6］。耳穴貼壓與tDCS 技術都屬于非侵入性療法，操作簡單易學，患者的不適感較輕、接受度高，毒副作用小，將二者結合望能在毒副作用小的前提下提高戒斷效應。本研究旨在提出一種傳統中醫與現代康復技術結合的戒煙療法，采用隨機對照方法探討耳穴貼壓聯合tDCS 對ND 的臨床療效及其對尼古丁標志性代謝物的影響，探討其臨床療效，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 依據世界衛生組織發布的國際疾病分類第十版（International Classification of Disease-10，ICD-10）中有關煙草依賴的診斷標準［3］制定。在過去年內體驗過或表現出下述6 項中至少3項：①強烈渴求吸煙；②難以控制吸煙行為；③當停止吸煙或減少吸煙后有時會出現戒斷癥狀；④出現煙草耐受表現，即需要增加吸煙量才能獲得過去吸較少煙量即可獲得的吸煙感受；⑤為吸煙而放棄或減少其他活動及喜好；⑥不顧吸煙的危害而堅持吸煙。

1.1.2 納入標準 ①符合上述煙草依賴的診斷標準；②年齡18～65 歲；③法氏煙草依賴評估量表（Fagerstr?m test of nicotine dependence，FTND）評分≥3 分；④煙齡≥1 年，每日吸煙量≥10 支/d；⑤患者有戒煙意愿并自愿參與本研究；⑥3 個月內未接受其他戒煙治療；⑦患者有良好的依從性，接受電話隨訪，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①嚴重肝腎功能異常；②因酒精依賴或其他藥物依賴而導致的戒斷綜合征；③嚴重心腦血管疾病及精神障礙或有癲癇發病史者；④有植入式電子裝置；⑤發熱、電解質紊亂或生命體征不穩定；⑥局部皮損或有出血傾向；⑦顱內壓增高；⑧刺激區域有痛覺過敏。

1.1.4 剔除及脫落標準 依從性差，不能配合醫師治療及隨訪者；發生嚴重不良反應或并發癥需中止試驗者；試驗中因故退出者。

1.2 一般資料

于2019 年1 月—2020 年12 月湖南中醫藥大學第一附屬醫院針灸推拿康復科和呼吸內科門診及住院部收治的90例ND患者。根據患者入組的順序對其編號，采用隨機數字表法產生隨機序列，再利用密閉信封法進行分配隱藏，將患者等比例分為耳穴貼壓聯合tDCS 組（聯合組）、tDCS 組和耳穴貼壓組，每組30 例。由于耳穴貼壓和tDCS 治療方式的特殊性，雙盲難度較大，故本研究采用單盲。本研究中負責療效評價和數據統計的醫師對分組不知情，以排除偏倚因素。本研究已通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：HN-LL-KY-2020-027-01）。隨訪結束時tDCS組脫落2例，耳穴貼壓組脫落1例，聯合組剔除1例。耳穴貼壓組1 例受試者在第2 周因工作繁忙而脫落；tDCS 組1 例受試者在第2 周因工作繁忙而脫落，1例受試者在第3周因患其他疾病住院而脫落；聯合組1例受試者在第1周因tDCS治療后出現頭暈而剔除。3 組患者在性別、平均年齡、平均煙齡、每日吸煙量、FTND 評分、吸煙渴求簡短問卷（the questionnaire of smoking urges，QSU）評分、明尼蘇達尼古丁戒斷癥狀量表（Minnesota nicotine withdrawal scale，MNWS）評分、尿液可替寧濃度等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較（）Table 1 Comparison of general data in three groups（）

表1 3組一般資料比較（）Table 1 Comparison of general data in three groups（）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 聯合組 給予耳穴貼壓聯合tDCS療法。

2.1.1.1 耳穴貼壓 取穴：耳穴肺、胃、神門、口、皮質下、心。操作：患者取端坐位，以75%酒精棉球擦凈患者單側耳廓，用0.7 cm×0.7 cm 膠布粘王不留行籽貼于耳穴肺、胃、神門、口、皮質下、心。每次取單耳，隔次雙耳交替取穴。囑患者每日自行按捏王不留行籽5 次，每次2 min，吸煙欲望強烈時加按捏3 min。療程：隔2 d 換貼1 次，每周換貼3 次，治療4周。

2.1.1.2 tDCS 療法 選取部位：雙側前額葉背外側（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。操作：開始治療前，向患者交代治療中可能會出現輕微均勻的針刺感、蟻行感，無需擔憂?；颊呷∽唬委熐坝?5%酒精對皮膚表面進行脫脂清潔。采用經顱直流電刺激器（四川省智能電子實業有限公司，編號5021），將電刺激器的襯墊用生理鹽水完全浸濕后擰至不滴水為宜，把襯墊套在大小為5 cm×7 cm 2片刺激電極片上。將tDCS刺激電極陽極置于左側DLPFC，陰極置于右側DLPFC，用彈性帶將電極片綁在頭部。打開電源，調整刺激強度，將電流強度調整為1.4 mA，刺激時間設置為20 min。每周治療3次，治療4周。

2.1.2 tDCS 組 給予tDCS 療法，部位、操作、療程同聯合組。

2.1.3 耳穴貼壓組 給予耳穴貼壓療法，部位、操作、療程同聯合組。

2.2 觀察指標

2.2.1 每日吸煙量 吸煙數量越少，煙草依賴程度越低。

2.2.2 FTND 評分 FTND 評分包括晨起第一支煙、公共場所吸煙、最不愿意放棄的一支煙、每日吸煙量、晨起一小時吸煙量、生病時吸煙6 個方面［7］?？偡?0分，分數越低表示煙草依賴程度越低。

2.2.3 QSU 評分 QSU 評分將吸煙欲望分為10 個問題。根據現在癥狀輕重程度賦分，1 分為完全不同意，7 分為完全同意［8］?？偡?0 分，分數越低對吸煙渴求程度越低。

2.2.4 MNWS 評分 MNWS 評分分為吸煙沖動、易激惹、注意力、食欲、低落、焦慮、坐立不安、睡眠困難、入睡易醒9 個方面［9］。根據癥狀程度評分，分為完全沒有、輕微、中度、嚴重、非常嚴重5 個標準，完全沒有為0 分，非常嚴重為4 分，依此類推。總分36分，分數越低表示戒斷癥狀越輕。

2.2.5 尿液可替寧濃度 采用液相色譜-質譜連用技術（LC-MS）測定各組患者尿液可替寧濃度［10-11］?？商鎸幨悄峁哦〉闹饕x產物，存在于尿液中，尿液中可替寧濃度越低表示尼古丁攝入量越少。

2.3 統計學方法

統計分析采用意向性分析法（ITT），脫落受試者均判定為戒煙失敗，其數據仍納入最終的結果分析。采用Excel 建立數據庫，SPSS 25.0 統計軟件對數據處理。3 組患者年齡、煙齡為計量資料，符合正態分布采用方差分析，不符合正態分布則采用Kruskal-WallisH秩和檢驗；每日吸煙量和FTND、QSU、MNWS 評分為重復測量資料，采用線性混合效應模型（LMM）進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 3組治療前后各時間點每日吸煙量比較

治療前3組患者每日吸煙量差異無統計學意義（P＞0.05）。3組治療2周、治療4周和隨訪4周時每日吸煙量均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組每日吸煙量低于tDCS 組和耳穴貼壓組（P＜0.05），tDCS組與耳穴貼壓組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組治療各時間點每日吸煙量變化（）支Table 2 Comparison of daily smoking frequency in three groups during each treatment period（）Sticks

表2 3組治療各時間點每日吸煙量變化（）支Table 2 Comparison of daily smoking frequency in three groups during each treatment period（）Sticks

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與tDCS組比較，2）P＜0.05；與耳穴貼壓組比較，3）P＜0.05。Notes:Compared with that before treatment,1) P＜0.05;compared with the tDCS group,2) P＜0.05;compared with the auricular acupressure group,3)P＜0.05.

3.2 3組治療前后各時間點FTND評分比較

治療前3 組患者FTND 評分差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療2 周、治療4 周時FTND 評分均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組FTND 評分低于tDCS 組和耳穴貼壓組（P＜0.05），tDCS 組與耳穴貼壓組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組治療各時間點FTND評分變化（）分Table 3 Comparison of FTND scores in three groups during each treatment period（）Scores

表3 3組治療各時間點FTND評分變化（）分Table 3 Comparison of FTND scores in three groups during each treatment period（）Scores

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與tDCS組比較，2）P＜0.05；與耳穴貼壓組比較，3）P＜0.05。Notes:Compared with that before treatment,1) P＜0.05;compared with the tDCS group,2) P＜0.05;compared with the auricular acupressure group,3)P＜0.05.

3.3 3組治療前后各時間點MNWS評分比較

治療前3組患者MNWS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療2 周、治療4 周時MNWS 評分均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組FTND 評分低于tDCS 組和耳穴貼壓組（P＜0.05），tDCS 組與耳穴貼壓組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組治療各時間點MNWS評分變化（）分Table 4 Comparison of MNWS scores in three groups during each treatment period（）Scores

表4 3組治療各時間點MNWS評分變化（）分Table 4 Comparison of MNWS scores in three groups during each treatment period（）Scores

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與tDCS組比較，2）P＜0.05；與耳穴貼壓組比較，3）P＜0.05。Notes:Compared with that before treatment,1) P＜0.05;compared with the tDCS group,2) P＜0.05;compared with the auricular acupressure group,3)P＜0.05.

3.4 3組治療前后各時間點QSU評分比較

治療前3 組患者QSU 評分差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療2 周、治療4 周時QSU 評分均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組FTND 評分低于tDCS 組和耳穴貼壓組（P＜0.05），tDCS 組與耳穴貼壓組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組治療各時間點QSU評分變化（）分Table 5 Comparison of QSU scores in three groups during each treatment period（）Scores

表5 3組治療各時間點QSU評分變化（）分Table 5 Comparison of QSU scores in three groups during each treatment period（）Scores

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與tDCS組比較，2）P＜0.05；與耳穴貼壓組比較，3）P＜0.05。Notes:Compared with that before treatment,1) P＜0.05;compared with the tDCS group,2) P＜0.05;compared with the auricular acupressure group,3)P＜0.05.

3.5 3組治療前后尿液可替寧濃度比較

治療前3組患者尿液可替寧濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療后尿液可替寧濃度均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組尿液可替寧濃度低于tDCS 組和耳穴貼壓組（P＜0.05），tDCS 組與耳穴貼壓組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3組治療前后尿液可替寧濃度變化（）μg/LTable 6 Comparison of cotinine concentration in urine in three groups before and after treatment（）μg/L

表6 3組治療前后尿液可替寧濃度變化（）μg/LTable 6 Comparison of cotinine concentration in urine in three groups before and after treatment（）μg/L

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與tDCS 組比較，2）P＜0.05；與耳穴貼壓組比較，3）P＜0.05。Notes:Compared with that before treatment,1) P＜0.05;compared with the tDCS group,2) P＜0.05;compared with the auricular acupressure group,3)P＜0.05.

4 討論

本研究結果顯示，治療前，3 組患者每日吸煙量、FTND 評分、MNWS 評分、QSU 評分、尿液可替寧濃度差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 組患者每日吸煙量、尿液可替寧濃度均減少（P＜0.05），FTND 評分均下降（P＜0.05），聯合組低于tDCS組和耳穴貼壓組，且差異均有統計學意義（P＜0.05），提示耳穴貼壓聯合tDCS 能更有效降低尼古丁依賴程度。治療后3組患者QSU評分均下降（P＜0.05），聯合組低于tDCS 組和耳穴貼壓組，且差異均有統計學意義（P＜0.05），提示耳穴貼壓聯合tDCS能更有效降低吸煙渴求。治療后3組患者MNWS評分均下降（P＜0.05），聯合組低于tDCS 組和耳穴貼壓組，且差異均有統計學意義（P＜0.05），提示耳穴貼壓聯合tDCS能更有效改善尼古丁戒斷癥狀。

吸煙有成癮性，ND 產生機制可能是由于煙草含有精神活性物質尼古丁，尼古丁與煙堿乙酰膽堿受體競爭性結合，誘導多巴胺釋放增加，使人體產生欣快感［12］。一旦攝入尼古丁減少，人體則會感到不適，即煙草依賴［13-14］。ND使吸煙者出現軀體化癥狀、抑郁、焦慮、性格偏激等精神癥狀，且精神癥狀的嚴重程度與煙草依賴程度成正比［15］。大量研究表明，ND 是導致呼吸系統、心腦血管系統疾病的重要致病因素之一［16-17］。此外，產生的二手煙還會損害周圍人的身心健康［18］。盡管大部分吸煙者能認識到ND 對人體的危害，心里萌發戒煙意向，但最終能完全戒斷的吸煙者占比極低［19］。戒煙難以堅持，戒斷依從性低，復吸率高使得戒煙成為一個必要卻棘手的難題［20］。目前采用比較多的簡短戒煙干預法和心理干預法的長期戒斷率不高，易發生復吸；尼古丁替代療法則存在一定毒副作用，體內仍需攝入一定量的尼古?。?1-22］。影響戒煙的因素眾多且復雜，如周圍環境、情緒與壓力、強制措施等，患者需長期接受治療，存在一定的毒副作用［23］。故尋找一種戒斷率較高、操作簡便、有推廣價值的非藥物療法極為重要。

煙草依賴雖無歸屬的中醫疾病范疇，但由吸煙所導致的各類病癥可歸屬于中醫“肺脹”“咳嗽”“郁證”“心悸”等范疇中［24］。中醫學認為，煙草致病之氣屬于熱毒、濕熱之邪，長期吸煙會傷津耗氣，痰濁內生，濕熱毒戀?！鹅`樞·口問》云：“耳者，宗脈之所聚也?！币延醒芯勘砻?，耳穴貼壓能有效提高煙草依賴的戒斷率，值得深入研究［25-26］。根據取穴規律分析，耳穴貼壓治療ND 選取較多的穴位肺、神門、口、皮質下［27-28］。本研究根據既往取穴規律并結合ND臨床特點，在肺、神門、口、皮質下的基礎上加取心和胃，各司其職。煙毒由口而入，首先犯肺，而后犯胃，上擾心神?？谑菬煻具M入的必經之路，故選取口旨在生津益氣，改善口腔微環境，改變香煙的味道。煙毒首先犯肺，損傷最嚴重的臟腑同樣為肺，選取肺旨在補肺氣、滋肺陰，緩解咳嗽咯痰、咽喉干燥等不適的癥狀。煙毒而后侵犯脾胃，脾開竅于口，連舌本，脾胃相表里，選取胃旨在補脾氣、滋胃陰，改善不思飲食、肢體乏力等癥狀。煙毒上擾心神，選取神門、皮質下、心，旨在鎮靜安神，解郁除煩，平調心陰心陽，改善精神萎靡、煩躁抑郁等癥狀。

tDCS 屬于新型無創、非侵入性的中樞干預技術，采用特定的神經刺激電極片放置于頭皮特殊的區域，改善大腦活動的興奮度。近年其被廣泛用于腦血管病、腦神經修復、情緒、認知調控，不良反應少。tDCS 能刺激運動皮層神經元興奮性，近年大量研究表明tDCS 可有效治療成癮性疾病，如煙草依賴、酒精依賴［29］。DLPFC 是調節記憶、規劃、注意力、情緒、動機等的關鍵區域，成癮性行為則是DLPFC 異常作用的結果［30-32］。針對雙側DLPFC 區域進行tDCS 干預能改變人的行為，可降低吸煙渴求，減少吸煙量，其機制可能是tDCS強化了吸煙者的認知控制能力以及改變有關吸煙的記憶［33-34］。

本研究將傳統中醫耳穴貼壓與現代tDCS 康復技術有機結合。耳穴貼壓相比于針刺，由于無痛，患者對其無恐懼心理，接受度高，并且操作簡單，學習難度低，上手快。耳穴貼壓相比于穴位貼敷，價格又更加低廉，受眾廣；但耳穴貼壓存在缺點，部分人對耳穴不敏感。tDCS 作為一種刺激中樞神經的非侵入性療法，療效較好；但tDCS只作用于局部，降低吸煙欲望，難以整體調理患者肺、脾胃等癥狀。故將耳穴貼壓與tDCS 聯合能秉承其具有的共同優點：操作簡單易學，有效性得到證實，體表刺激無侵入性，幾乎無痛，患者接受度高；也能互相彌補這2 種療法的缺點，局部與整體治療結合，使患者獲益最大化。

本研究觀察指標每日吸煙量和FTND 評分根據主、客觀評估煙草攝入量，QSU 評分評估吸煙渴求程度，MNWS 評分評估戒斷癥狀，可替寧濃度評估尼古丁代謝物，多角度綜合評估更能體現煙草依賴程度。值得一提的是，試驗中患者對FTND 評分中著重考察晨起第一支煙和臥病在床時吸煙提出異議，認為其占比過重，不適于每個人。FTND 評分是1990 年Fagerstr?m 發明的量表，其存在較大的問題是該量表未完全涵蓋煙草依賴診斷標準中重要的依賴特征。影響吸煙的三大影響因素分別是生理因素、心理因素、社會因素［35］。關注戒煙患者的心理健康是必要的。不僅可用各種療法從生理上減輕身體對煙草的依賴，還應對患者進行健康宣教從心理上改善患者的“心癮”。身心同治戒斷煙草依賴可達到更優良的效果。本研究的不足之處也在于未關注到影響戒煙的因素多樣，應當排除其他因素或者以其他因素作為基礎治療。

綜上所述，耳穴貼壓聯合tDCS治療煙草依賴效果優良，患者尼古丁依賴程度降低，戒斷癥狀得到改善，可推廣應用。未來有關煙草依賴的研究不應忽視心理和社會因素帶來的影響。