高純度尿促性素對不同年齡卵巢儲備功能減退患者體外受精的影響

趙海君 盧 靜 張一嬌▲ 王玉紅 陳 靜 景 麗 常月婷 張洪峰

1.河北省邯鄲市中心醫院生殖醫學科，河北邯鄲 056000；2.河北省石家莊市第四醫院婦二科，河北石家莊 050000；3.河北省邯鄲市中心醫院科研科，河北邯鄲 056000

隨著生活節奏加快婚育年齡延遲，女性35 歲以后卵泡耗竭加快質量下降，卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）增加，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）時常有低反應、胚胎質量差、妊娠率低等[1-4]發生。研究發現，高純度尿促性素（highly purified human menopausal gonadotrophin，HP-hMG）可降低正常卵巢儲備者扳機日孕激素和輸卵管胚胎移植（tubal embryo transfer，TET）取消率[5]，提高優質胚胎率和累積妊娠率[6]，增加高反應者優質胚胎數[7]。有關HP-hMG 和DOR 研究偏少，本研究觀察DOR 者使用HP-hMG 超促排卵的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年7 月至2019 年12 月河北省邯鄲市中心醫院生殖醫學科的133 例DOR 患者，根據治療方案將其分為重組促卵泡素（recombinant follicle stimulating hormone，r-FSH）組（A 組，67 例）和HPhMG 組（B 組，66 例）；將兩組根據年齡（＜35 歲或≥35 歲）繼續分組，其中A 組＜35 歲33 例，≥35 歲34 例；B 組＜35 歲共31 例，≥35 歲35 例。納入標準：①基礎FSH≥10 mIU/ml 或FSH/黃體生成素（luteinizing hormone，LH）＞3.6[8]，抗苗勒氏管激素（anti Mullerian hormone，AMH）＜（0.5～1.1）ng/ml，竇卵泡數＜（5～7）枚，符合上述任何一條[9-11]；②首次IVF；③使用拮抗劑方案。排除標準：①多囊卵巢綜合征；②夫婦有染色體異常；③嚴重子宮病變；④全身性疾病。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

受試者月經第2～3 天給予促性腺激素（gonadotrophin，Gn），r-FSH（瑞士默克雪蘭諾公司，75 IU/支）或HP-hMG（德國輝凌公司，75 IU/支）150～300 IU/d 拮抗劑方案促排，卵泡直徑13～14 mm 時給予促性腺激素釋放激素拮抗劑（瑞士默克雪蘭諾公司，0.25 mg/支）0.25 mg/d 至扳機日。1～2 枚主導卵泡直徑達18 mm時，注射重組人絨促性素（瑞士默克雪蘭諾公司，250 μg/支）250 μg，34～36 h 取卵，受精培養后進行TET 或凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）。每次移植1～2 枚胚胎，至少含1 枚優質胚胎。

1.3 觀察指標

比較不同年齡下兩組不孕年限、體重指數（body mass index，BMI）、AMH、基礎FSH 和LH、Gn 天數和用量、扳機日雌激素（estrogen，E2）、獲卵數、2 原核（pronucleus，PN）受精率、優質胚胎率、累積妊娠率和活產率等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態分布的采用中位數（M）和四分位數（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

2.1.1 兩組<35 歲患者一般資料比較 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組＜35 歲患者一般資料比較

2.1.2 兩組≥35 歲患者一般資料比較 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組≥35 歲患者一般資料比較

2.2 兩組患者卵巢反應性比較

2.2.1 兩組<35 歲患者卵巢反應性比較 B 組Gn 用量多于A 組，扳機日E2水平低于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組Gn 天數、獲卵數、2PN 受精率、優質胚胎率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組＜35 歲患者卵巢反應性比較

2.2.2 兩組≥35 歲卵巢反應性比較 B 組Gn 用量、優質胚胎率高于A 組，扳機日E2水平、獲卵數低于A組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組Gn 天數、2PN受精率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組≥35 歲卵巢反應性比較

2.3 兩組患者妊娠結局比較

2.3.1 兩組<35 歲患者妊娠結局比較 兩組累積妊娠率、累積活產率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 兩組＜35 歲患者妊娠結局比較[%（n1/n2）]

2.3.2 兩組≥35 歲患者妊娠結局比較 兩組累積妊娠率和累積活產率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表6。

表6 兩組≥35 歲患者妊娠結局比較[%（n1/n2）]

3 討論

女性35 歲后DOR 增加，妊娠率和活產率下降[12]。Leijdekkers 等[13]發現波塞冬標準預期反應不良者，≥35 歲累積妊娠率比＜35 歲降低20%。研究發現，添加HP-hMG 可提高著床率、臨床妊娠率和活產率[14]，高反應者TET 后流產減少、持續妊娠率升高，卵巢過度刺激降低[15-16]。目前HP-hMG 與DOR 相關研究很少，本研究觀察DOR 患者HP-hMG 的應用效果，且本研究結果與其他研究[17-18]一致。

月經中期垂體分泌少量人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）與LH 共用受體促進卵泡成熟排卵。高齡LH 受體表達下降調節功能受損，影響LH 峰出現[19]和配子胚胎質量。HP-hMG 含有FSH 和hCG 驅動的LH[20]，半衰期長、作用持久[21]。Santi 等[22]發現hMG 有助于獲得成熟卵母細胞和胚胎，提高著床率。本研究結果顯示，HP-hMG 可提高DOR 優質胚胎率，≥35 歲患者更明顯。hCG 和LH 分子特征不同觸發信號傳導不同，hCG 介導環磷酸腺苷生成更多[23-24]。hMG 特有hCG 活性有助于在體內選擇高質量卵母細胞，獲得優質胚胎并改善活產[25]。本研究結果顯示，≥35 歲患者HP-hMG 累積活產率有升高趨勢，而兩組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），可能與樣本量較少有關。

綜上所述，HP-hMG 可改善≥35 歲DOR 優質胚胎率，后續擬擴大樣本量進行隨機對照試驗，進一步驗證HP-hMG 應用效果。