加味苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合二甲雙胍治療痰濕內(nèi)盛證肥胖型2 型糖尿病的臨床效果

羅 力 劉春菇 黃 鈺 張震宇 余耀和 龍舒妮

1.廣州新海醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510300；2.廣州新海醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510300

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是繼心血管和腫瘤疾病之后的第三類嚴(yán)重危害人類身心健康的慢性疾病[1]。我國的DM 臨床發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢(shì)，防控形勢(shì)嚴(yán)峻[1-2]。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是DM 最主要的發(fā)病類型，占DM 總?cè)藬?shù)的90%左右，其發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗密切相關(guān)，而肥胖是引起胰島素抵抗的重要因素[3-4]。研究表明，有80%的T2DM 患者合并有不同程度的肥胖[5]。中醫(yī)藥在改善胰島素抵抗[6]、治療肥胖等方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)[7-8]，為肥胖型T2DM 的臨床治療提供了新的思路。

目前西醫(yī)常使用二甲雙胍治療肥胖型T2DM，但在臨床實(shí)踐中表明，二甲雙胍單藥常規(guī)劑量往往效果欠佳，而加大劑量時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不良反應(yīng)[9]。廣州新海醫(yī)院（以下簡稱“我院”）在中西醫(yī)結(jié)合治療肥胖型T2DM 中積累了一定經(jīng)驗(yàn)，在臨床中發(fā)現(xiàn)，肥胖型T2DM 患者以痰濕內(nèi)盛證最為常見。對(duì)于此類患者，在進(jìn)行健康教育和生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，采用常規(guī)劑量的二甲雙胍聯(lián)合加味苓桂術(shù)甘湯進(jìn)行治療，往往能提高臨床療效。本研究通過采用臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)加味苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合二甲雙胍對(duì)痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM 患者的臨床療效，以求為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2021 年5 月在我院就診的痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM 患者70 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各35 例。對(duì)照組男14 例，女21 例；年齡38～76 歲，平均（53.51±9.98）歲。實(shí)驗(yàn)組男16 例，女19 例；年齡37～77 歲，平均（54.37±9.53）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究已經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查號(hào)：GZXH 倫理審查[項(xiàng)]2018001。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用1999 年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)的DM 診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[10]，符合DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且分型屬于T2DM。

1.2.2 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[11]，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2，符合肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]，符合痰濕內(nèi)盛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①形體肥胖、腹部肥滿松軟；②身體沉重。次癥：①肢體困倦、乏力；②脘痞納差；③口干而不欲飲；④胸悶痰多。舌脈：①舌淡胖苔白膩或白滑；②脈滑。具備主癥2 項(xiàng)、次癥1 項(xiàng)以上，且舌脈基本符合即可明確證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②符合肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③中醫(yī)辨證屬于痰濕內(nèi)盛證；④自愿入組并簽署知情同意書；⑤依從性好，愿意配合治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠或哺乳期婦女；②初診時(shí)1 個(gè)月內(nèi)，存在其他嚴(yán)重疾病或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如：急性心肌梗死、嚴(yán)重肝腎功能不全者、糖尿病酮癥酸中毒、急性胰腺炎等；③有二甲雙胍禁忌證或不適應(yīng)證；④精神疾病。

1.5 治療方法

兩組均進(jìn)行健康教育和生活方式干預(yù)，如低鹽低脂DM 飲食、適量有氧運(yùn)動(dòng)等。對(duì)照組采用二甲雙胍片（規(guī)格：0.5 g，廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180107），用量：0.5 g/次，3 次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予加味苓桂術(shù)甘湯（茯苓20 g、桂枝12 g、白術(shù)10 g、炙甘草6 g、五爪龍30 g、竹茹10 g、法夏9 g、佩蘭10 g、澤瀉10 g、薏苡仁30 g、陳皮6 g、枳殼12 g、葛根15 g），免煎中藥配方顆粒（由廣東一方制藥有限公司提供），每日1 劑，開水沖至250 ml，分早晚各1 次溫服。兩組均連續(xù)治療6 周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)分析。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 一般指標(biāo) 患者治療前后BMI、腰臀比（waist-tohip ratio，WHR）的變化。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者治療前后空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 小時(shí)血糖（2 hours postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）的變化。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照既往研究[14]，顯效：FPG 較治療前降低≥30%或治療后≤7.1 mmol/L；有效：10%≤FPG 較治療前降低＜30%或7.1 mmol/L＜治療后FPG＜8.3 mmol/L；無效：FPG 較治療前降低＜10%或治療后≥8.3 mmol/L。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%，顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后BMI、WHR 的比較

治療前兩組BMI、WHR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組BMI、WHR 均較本組治療前降低（P ＜0.05），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后BMI、WHR 比較（）

表2 兩組治療前后BMI、WHR 比較（）

注：BMI：體重指數(shù)；WHR：腰臀比

2.3 兩組治療前后血糖、血脂情況比較

治療前兩組FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 均較本組治療前降低（P ＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3～4。

表3 兩組治療前后血糖情況比較（）

表3 兩組治療前后血糖情況比較（）

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 小時(shí)血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

表4 兩組治療前后血脂情況比較（）

表4 兩組治療前后血脂情況比較（）

注：TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

3 討論

T2DM 是一類以糖脂代謝紊亂為特征，由多種病因引起胰島素分泌或作用缺陷的內(nèi)分泌疾病[15]。T2DM 胰島素抵抗可以導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為TG和LDL-C 升高等特點(diǎn)[16]；而脂質(zhì)作為調(diào)節(jié)各種重要信號(hào)通路的細(xì)胞因子，參與機(jī)體多種生化反應(yīng)[17]，其代謝紊亂反過來又促進(jìn)胰島素抵抗，糖脂代謝紊亂相互依存，相互影響[18]。從本研究中亦不難得出，肥胖型T2DM 患者存在高BMI、高WHR 等臨床體征，且其血液檢測(cè)指標(biāo)具備糖脂代謝紊亂的特點(diǎn)，即FPG、HbA1c、LDL-C、TG 等指標(biāo)皆遠(yuǎn)高于正常水平。改善胰島素抵抗，糾正糖脂代謝紊亂是臨床治療T2DM 患者，特別是肥胖型T2DM 患者必須直面的問題。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肥胖型T2DM 患者的治療主要著眼于降糖調(diào)脂以求糾正糖脂代謝紊亂，但對(duì)臨床癥狀的改善往往并不明顯[19-20]。而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)胰島素抵抗，糾正糖脂代謝紊亂，改善臨床癥狀等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在臨床治療肥胖型T2DM 患者中被廣泛應(yīng)用[5]。

肥胖型T2DM 患者在中醫(yī)學(xué)中沒有相應(yīng)病名，可歸屬于“脾癉”“消渴”等范疇。《素問·奇病論》有云：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”脾為生痰、生濕之源，飲食不節(jié)，肥甘厚膩之品攝入過量，加之起居無常久坐少動(dòng)，致使脾胃運(yùn)化失司，津液不行，精微失疏，膏粱之氣不得轉(zhuǎn)輸，痰濕濁邪積聚中焦，日久則郁熱內(nèi)生，熱則消谷耗液，變生消渴[21]。現(xiàn)代羅輝、王琦教授研究表明肥胖型T2DM 以痰濕體質(zhì)（痰濕內(nèi)盛證）最為常見，中醫(yī)治療上改善患者的痰濕狀態(tài)至關(guān)重要[22-23]。

對(duì)于此類患者的治療，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出要“治之以蘭，除陳氣也”。陳氣者，痰濕濁氣也。由此可見，古人很早就意識(shí)到痰濕是導(dǎo)致消渴的重要因素，清利痰濕濁邪是辨治肥胖型T2DM 的關(guān)鍵。治療調(diào)理痰濕體質(zhì)首選苓桂術(shù)甘湯，此方是《傷寒雜病論》中治療“痰飲水氣”的重要方劑，擅治脾虛痰濕諸證，是“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之”的具體運(yùn)用。其間有云：“傷寒若吐若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖者，苓桂術(shù)甘湯主之”。臨床之中常將其加減化裁用于治療痰濕內(nèi)盛證肥胖型T2DM。經(jīng)過多年的理論探索和臨床實(shí)踐，本課題組不斷優(yōu)化方案、提煉組方，歸納總結(jié)出了加味苓桂術(shù)甘湯。方中茯苓甘淡，健脾滲濕、祛痰化飲為君藥；桂枝辛溫，通陽化氣，布津化液，平降水逆沖氣，配合白術(shù)、五爪龍、炙甘草甘溫益氣，健運(yùn)脾胃，以切斷生痰濕之源，共為臣藥；竹茹清透上焦痰熱，法夏、佩蘭芳香醒脾，運(yùn)化中焦痰濕，澤瀉、薏苡仁淡滲以通利下焦?jié)駶幔宋逦豆矞愋稀持小B下之功，通調(diào)三焦水道，使?jié)駶釓娜狗窒隙鵀樽羲帲魂惼ぁ㈣讱だ須鈱?dǎo)滯化痰，葛根升津止渴為使藥。全方健脾益氣，運(yùn)化痰濕，三焦同調(diào)，疏利水道，從痰濕入手辨治消渴。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，苓桂術(shù)甘湯不僅能通過干預(yù)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4 的表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪組織中游離脂肪酸、瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ 等脂肪因子的水平，從而改善糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗[24]；還能通過調(diào)節(jié)PI3KAkt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1α 通路，改善FPG、空腹胰島素、總膽固醇、TG、LDL-C、游離脂肪酸、白細(xì)胞介素-6、炎癥因子等糖脂代謝及炎癥反應(yīng)指標(biāo)[25]。提示苓桂術(shù)甘湯可以通過多種機(jī)制降低血液中糖脂代謝指標(biāo)水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)。這與本研究結(jié)果相符，即實(shí)驗(yàn)組加用加味苓桂術(shù)甘湯治療后其血清糖脂代謝指標(biāo)得到顯著改善。

綜上，加味苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合二甲雙胍相較于二甲雙胍單藥治療，不僅在臨床體征上改善更為明顯，而且能促進(jìn)糖脂代謝指標(biāo)方面的下調(diào)。但其具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，考慮可能與改善胰島素抵抗相關(guān)，其中機(jī)制有待基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索。