藥品生產企業清潔驗證問題的研究分析

夏蕓

摘要：在藥劑制造過程中，用來制造藥劑的機器在制造藥劑時會產生一定數量的殘留藥劑。采用一種或一套完整的清潔方法，除去設備的無形殘留物，達到可接受的殘留物。限定的過程是清潔機器。清潔驗證就是通過化學實驗證明清潔過程的科學性、有效性、可控性。此外，驗證之后，還需要按照規定的驗證方法定期監控，實現有效的藥劑生產和投放，繼而為藥品市場的規范發展提供保障。

關鍵詞：藥品生產;生產企業;清潔驗證;驗證問題

醫藥制造過程中涉及制藥車間、空調系統、水系統、制造設備等，保證藥品質量的關鍵是清潔。清潔對于直接接觸藥物的制造設備尤其重要。在批量生產和產品更改結束時，用一種或所有的清潔方法除去設備的無形殘留物，使其達到允許殘留限度的過程就是設備的清潔。清潔之后必須根據驗證中規定的方法定期監控，才能達到效果。

一、藥品生產企業清潔驗證的概念和重要性分析

所謂的清潔驗證，是指采用科學手段完整、有效地收集數據，并按規定的方法，證明被清潔的設備能夠一致滿足規定的清潔標準。在生產過程中，為了避免污染和污染，洗滌劑和溶劑等其他殘留物質也必須從設備中去除。生產性管理要對設備進行有效的清潔驗證，必須按照選擇合適的清潔方法，制定清潔步驟和制定驗證計劃。確認計劃包括確認目的、確認人員、確定殘留物、取樣方法、檢測方法等，然后進行驗證，取得數據，得出結論。新版本的 GMP當前包含了清潔驗證需求。對于制藥公司來說，清潔驗證是顯而易見的。

二、藥品生產企業清潔驗證的實施流程

（一）藥品生產企業洗滌劑選擇

根據風險評估確定洗滌劑的選擇：同樣的設備目前在我國許多制藥公司都可以使用。必須充分掌握藥物的成分、理化性質。如溶解度、毒性、批量和活性。洗滌劑的選擇必須基于洗滌劑的特性。作為清潔劑的水（飲用水/純凈水/注射水）的使用具有安全、經濟、方便、無需考慮殘留化學品的特點。根據藥品性質，采用熱水和酸性（堿性）水作清潔劑，提高了物質在水中的溶解度，提高了清潔效率。對于油性污垢不溶于水，可使用對人體安全的表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。為降低溶劑對人體的危害，盡量避免使用有機溶劑。

（二）藥品生產企業殘留物限度確定

根據確定殘留物界限的生產設備和產品的實際情況，制定可通過適當方法達到和測試的科學合理的界限標準。合格標準由企業自定，從保證藥品安全的角度出發。生物活性限度—一天中最小1/1000劑量的藥物不能超過前一種產品日劑量的1/1000。一是一般藥劑一般不起作用的十分之一，二是安全率，三是容許系數。分析和檢測濃度—10 ppm （10 mg/kg）下一批產品上一批產品中活性物質含量必須小于10 ppm （10 mg/kg）。一般而言，該限值對活性低、有潛在毒性的藥物是安全的。常規對文章進行分類查詢，當全部在日志庫中確定清潔驗證殘留標準時，通常將兩者計算，其中一個比較嚴格的一個用作驗證接受標準。這樣做可以幫助發現在日常生活中執行經過驗證的清潔程序中的錯誤。在清潔、清潔或特定的程序完成之后，必須確保沒有可見的殘留物。

（三）藥品生產企業取樣方法

根據設備的種類、結構及采樣點的材料，取樣方法需全面確定。如有必要，也可使用幾種不同的抽樣方法，使選定的抽樣更能反映抽樣方法的實用性和訓練的難度。殘留物的檢測方法必須專一性強、靈敏度高，是 HPLC及其他儀器分析方法等常用的檢測方法。抽樣方法和檢驗方法驗證需要對抽樣方法進行驗證，取樣的回收率和重復率要用回收率試驗加以驗證。取樣回收率通常與測試方法的回收率相結合，通常要求超過50%。對于特異度、靈敏度、檢出限、準確度、線性范圍、回收率等檢驗方法的驗證，通常線性范圍必須達到殘留極限的50%～150%，精度為 RSD≤10%。

（四）藥品生產企業確定清潔方法

液體、半固體準備裝置、分配罐、管道等可實現在線自動清潔。需在線自動清潔參數（洗滌劑濃度、量、時間、流量、溫度等），減少對人員的依賴，保證操作的再現性。手洗時，反復浸漬、刷洗、擦洗、漂洗等方法，達到清潔目的。洗脫樣法適用于不能使用擦洗取樣的區域，其取樣和分析結果可代表洗滌劑去除的全部殘留物總數。取樣不會污染設備，取樣后無需再清洗。該法可用于中藥有效成分、洗滌劑及微生物的在線分析。因為這種方法只能檢測到溶解在沖洗溶劑中的殘留，所以要徹底檢測殘留，就必須沖洗液與所有的表面接觸。重點是對稀釋后的樣品進行清洗，由于殘留位置信息有限，無法檢測到。這種方法通常局限于沖洗整個設備。對老設備，是否有采樣口，能否方便地進入采樣口，都是要考慮的問題。擦洗采樣法常采用纖維材料擦拭表面，將含有殘留物的纖維材料放入溶劑中，用實用的方法對溶劑中殘留進行分析。選用棉棒前需評估降水量和脫落量等特性。地表殘留的恢復率也取決于噴頭或擦拭器的大小、形狀、彈性和手柄長度。程序運行前必須對各種物料進行回收率測試。同一人員至少需要進行三次操作。應由同一個人至少進行三次操作，應大于或等于50 %，三次結果的RSD 應小于等于20 %。為保證產品的安全性，當殘留量為污染風險最低時的最終回收率，應采用回收率最低的物料。

（五）藥品生產企業驗證的實施

清潔驗證必須嚴格按照批準的計劃進行，這一階段的重點是對人才的培養、清潔程序的執行、數據采集、采樣、檢測和質量管理部門相關人員的執行。確保現場操作及數據的準確性和準確性。醫學藥品的實際生產過程中，在被清潔的地方和機器上可能有許多殘留物，例如有效成分（原材料的主要成分）、輔助材料、溶劑、分解產物、洗滌劑、溶劑、消毒劑、微生物、細菌內毒素等。實際上，產品的清洗檢驗往往是按照相似的設備組合來分類。選擇毒性最大或最難清洗的殘留物作為參考物質，作為清洗檢驗的對象，以其作為清洗檢驗的對象，其限度作為清洗的重要指標。pH 和電導率檢測法常用于在線清洗系統的清洗終點判斷，優點是可快速測定和在線監測，經濟方便且應用廣泛;但僅適用水溶性樣品，專屬性較差。

（六）藥品生產企業數據收集

驗證結束后，要收集驗證數據，匯總生成驗證報告。檢驗報告應由制造、檢驗、質量部等相關部門及以下所列檢驗報告審核。確認報告應按相應標準審核。對其技術參數、操作程序和試驗數據進行逐一檢查，以確保實施的清潔檢驗在日常設備清潔和質量控制方面具有可操作性和可重復性。

（七）藥品生產企業再驗證

在日常生產中，監測和再驗證需要監視已驗證和使用的清潔方法，確認清潔步驟的可操作性和重復性，收集監控數據，對其進行審查和分析，以判斷是否重新驗證。決定驗證或再驗證所需的時間。為防止藥品在生產過程中被污染和被污染，通過機器的清潔建立了可靠的清潔方法和程序。保證醫療器械的清潔是保證藥品安全、有效的重要手段。

結束語

將對制藥公司所用醫藥品的制造和保管裝置進行驗證。在上述條件下，如果出現清潔方法的改變、特定產品的處方改變、對制藥公司新產品的投資等情況，制藥公司的驗證者需要進行風險評估。針對情況的改變和項目的驗證進行風險評估，并根據指標判斷是否需要重新驗證。如果清潔程序有重大的調整，或者清潔過程中所用清潔劑發生變化，則需要再次驗證。

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