基于HDAC2運用中醫定向透藥治療慢性阻塞性肺疾病急性期的臨床觀察

曹亞紅 朱金鳳 黃海鳳 徐徐

摘要：目的 基于蛋白去乙酰化基酶2（HDAC2）觀察玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥治療肺脾氣虛型慢性阻塞性肺疾病急性期（AECOPD）的療效及對肺功能、炎癥因子的影響。方法 選擇120例AECOPD 患者作為研究對象，采用隨機分組法將其分為對照組、常規組及觀察組，每組各40例，對照組予以常規西醫治療，常規組及觀察組在對照組基礎上分別加用普通扶正咳喘方及玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥治療，3組療程均為6周，比較3組患者的臨床療效、血清炎癥指標和肺功能指標水平。結果 觀察組的臨床治療總有效率優于對照組及常規組（P<0.05）;與本組治療前比較，3組治療后第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%）、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1/FVC）顯著升高（P<0.05）。3組治療后比較，觀察組上述肺功能指標較對照組及常規組明顯改善（P<0.05）;與本組治療前比較，3組治療后血清TNF-a、IL-6及IL-8水平明顯降低（P<0.05）。3組治療后比較，觀察組上述炎癥因子指標較對照組、常規組明顯改善（P<0.05）;而HDAC2的表達與此相反，治療后對照組表達為（2.32+0.41）pg/mL，常規組及觀察組共培養組指標分別為（3.69+0.72）pg/mL，（7.15+0.49）pg/mL，表達逐漸升高，觀察組表達最高，較常規組高（P<0.05）。結論 玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥治療可以促使炎癥細胞組蛋白脫乙酰化酶HDAC2的表達激活，降低炎癥反應水平，提高免疫功能，從而達到“補肺健脾、化痰通絡”緩解AECOPD病情目的。

關鍵詞：慢性阻塞性肺病急性期;玉屏風散;六君子湯;中醫定向透藥療法;HDAC2;炎癥因子;肺功能

中圖分類號：R2563.3?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2022）01-0035-06

慢性阻塞性肺疾病COPD（簡稱“慢阻肺”）是一種以持續氣流受限為特征的可預防和可治療的常見疾病，氣流受限多呈進行性發展。是一種可以預防、可以治療的疾病[1]。目前COPD疾病的發病機制尚未完全清楚，但是其反復發作將損害機體免疫系統的功能，而免疫功能低下可引起局部（呼吸道）并累及全身的炎癥反應，導致病死率明顯上升[2]。AECOPD患者炎癥反應是以中性粒細胞浸潤和分泌炎性介質升高為顯著特點。急性發作時，大量炎癥因子被釋放，這些炎性因子的過度表達歸因于相關基因表達調控異常，而蛋白去乙酰化基酶2（HDAC2）具有的脫乙?；富钚栽谘仔曰蛘{控中則起到“開關”的作用[3]。COPD急性期時，外周血TNF-a、IL-8、IL-6濃度較COPD穩定期明顯增高但其HDCA2表達水平降低[4]。中醫認為 COPD 屬于“肺脹”范疇，肺脹是由多種慢性肺系疾患反復發作，遷延不愈，肺脾兩虛，從而導致痰瘀互結，氣道不暢，肺失宣降，臨床以喘息氣促，咳嗽，咯痰，胸悶膨滿等為主要表現的病證[5]。臨床上西藥治療可減輕癥狀，但病程仍呈進行性加重，且對患者免疫功能無明顯改善，但副作用較多，在西藥的基礎上輔以中醫治療能更好的改善患者免疫功能，降低急性加重的頻率和嚴重程度，更好的改善癥狀，改善運動耐量和健康狀況，從而防止疾病進展、減少死亡。中醫定向透藥為中醫外治中操作簡便且獨具優勢的一種中醫治療法，以中醫基礎理論為指導，經絡腧穴理論為基礎，將傳統中藥外敷膏劑和現代理療技術相結合，刺激穴位和經絡，使藥物滲透時間延長，藥效增強。玉屏風散合六君子湯具有補肺健脾，化痰通絡作用，本研究基于HDAC2觀察玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥療法在AECOPD患者炎癥因子表達中的作用。進一步探討COPD發病機制，為中醫治療COPD提供臨床依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 診斷標準及病情嚴重程度分級參照2018年修訂的《《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理與預防全球策略（2018年版）》[6]。與《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》[7]的診斷標準。

1.1.2 中醫辨證分型標準 中醫診斷標準參照《COPD中醫診療指南》[8]中肺脾氣虛辨證標準進行判定：咳嗽，氣喘，面白少華，少氣懶言，乏力納差，易于感冒，舌淡胖，苔薄白或白膩，脈細弱或沉細。

1.3 納入標準 （1）符合上述診斷標準。（2）經南通市中醫院倫理委員會審批通過。（3）簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）心腦血管及肝腎功能不全患者。（2）嚴重的呼吸衰竭需使用呼吸機輔助通氣者。（3）因支氣管哮喘、支氣管擴張、結核、間質性肺病等引起的慢性咳喘患者。（4）肺惡性腫瘤。（5）免疫系統疾病者。（6）對本次治療方案中藥物存在過敏的患者。

1.5 一般資料 選擇2019年12月—2020年12月住院的COPD急性加重期患者120例分為3組：對照組40例，其中男25例，女5例;年齡45～85歲，平均（70.16+2.09）歲。常規組40例，男26例，女4例;年齡46～87歲，平均（68.05+2.39）歲。觀察組40例，男26例，女4例，年齡46～84歲，平均（69.45+3.01）歲。病情分級：肺功能分級50% ≤FEV1%pred≤ 80%;mMRC分級為2～3級。

3組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經南通市中醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 予以基礎西藥治療，常規抗感染、止喘治療。

1.6.2 常規組 在對照組治療基礎上行中醫定向透藥，所用藥物為常規扶正咳喘方。

1.6.3 觀察組 采用常規抗感染、止喘治療（同對照組）基礎上;擬方玉屏風散合六君子湯（黃芪30 g，白術10 g，防風10 g，人參10 g，茯苓10 g，甘草3 g，陳皮10 g，半夏6 g）磨粉賦形制劑丸，患者取坐位或側臥位，取穴肺俞、中府、膻中，貼敷透化貼劑，外接電極片開始治療。治療過程中隨時詢問，觀察患者有無發熱、過敏等不適癥狀，若出現不適癥狀立即停止使用，并進行相關處理。治療結束后，取下電極片，指導患者用溫水擦拭皮膚。透化貼劑及透化治療儀由南通市中醫院提供，生產廠家為鹽城艾澤生物科技有限公司。25 min/次，每天1次，1周為1個療程，3組患者均治療6周后檢測相關指標。

1.7 觀察指標 （1）中醫證候積分[9]：治療前后觀察患者咳嗽、咯痰、喘息等中醫癥狀積分，無癥狀為0分，輕度為1～2分，中度為3～4分，重度為5～6分。分值越低則表示癥狀緩解程度越好。（2）肺功能及6min步行試驗：分別于治療前及治療6周后采用德國JAEGER肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第 1 秒用力呼氣占預用值的百分 比（FEV1%）、FEV1/FVC。（3）血清生化指標：采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測IL-6、IL-8、及TNF-a。雙抗體夾心法測定血清中HDAC2表達。

1.8 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]。治愈：中醫證候積分減少≥95%，癥 狀、體征基本消失;顯效：70%≤中醫證候積分減 少<95%，癥狀、體征明顯改善;改善：30%≤中醫 證候積分減少<70%，癥狀、體征有所好轉;無效：中醫證候積分減少<30%，癥狀、體征無明顯改善 甚至加重。

1.9 統計學方法 采用 SPSS19.0 統計軟件分析數 據。計量資料以（x±s）表示，采用 t 檢驗;計數資料 以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為97.50%，高于對照組80.00%及常規組85.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 3組治療前后肺功能指標及6 min步行試驗比較 見表 2。治療前，3組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，3組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC均較治療前升高（P<0.05），且觀察組明顯高于常規組（P<0.05）;治療后，3組6min步行距離較治療前改善且觀察組明顯優于常規組（P<0.05）。

2.3 3組治療前后血清炎癥因子比較 見表3，治療后，3組IL-6、IL-8、TNF-a水平均較治療前降低（P<0.05），HDAC2表達較治療前增高（P<0.05）;觀察組IL-6、IL-8、TNF-a降低幅度顯著優于常規組且HDAC2改善明顯高于常規組（P<0.05）

3 討論

細胞炎癥因子在AECOPD的發病機制中發揮了重要作用，TNF-a、IL-6及IL-8作為機體全身和局部炎癥中重要的炎癥因子，誘導了氣道高反應性、呼吸道平滑肌細胞的持續性痙攣及肺功能的障礙等，并能夠影響中性粒細胞及巨噬細胞的趨化作用，從而調節體內炎癥反應，加劇病情的進展[11]。與本組治療前比較，3組治療后血清TNF-a、IL-6及IL-8水平明顯降低（P<0.05）;3組治療后比較，觀察組上述炎癥因子指標較對照組、常規組明顯改善（P<0.05）。而觀察組HDAC2的表達最高（P<0.05）。該結果與甘麗杏等研究相契合[12]，表明AECOPD時炎癥細胞HDAC2表達明顯下降，與TNF-a、IL-6及IL-8炎癥因子的表達呈負相關，在COPD疾病炎癥發生中研究較多的轉錄因子包括NF-κB和AP-1，它們共同調節多種炎癥介質的表達[13]。乙?；?去乙?；胶獾钠茐目赡軐е翹F-κB調控的促炎癥反應基因的持續轉錄，形成慢性炎癥循環。此過程中，HDAC2的去乙?；富钚云鸬街匾饔?。具體來說，HDAC是通過乙酰化修飾影響NF-κB的RelA亞基起作用的。首先，乙?；腘F-κB在細胞核內可以結合炎性基因的啟動子區，促進轉錄產生大量的炎性分子（如AP-1）。其次，乙?；腘F-κB可以防止結合到抑制劑IκBa（Inhibitor of NF-κB）上。HDAC2可以去除RelA亞基乙?；揎棧沟肗F-κB結合到IκBa，進而抑制了后續的炎癥反應[14-15]。NF-κB的活化可高效誘導多種細胞因子、炎癥分子、趨化因子和急性期反應蛋白的基因表達，并在體液和細胞免疫中發揮重要的作用[16]，因此推測玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥療法可能是通過調節HDAC2/NF-κB信號通路，減輕炎癥而起作用的。下一步將深入研究玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥療法改善免疫系統功能的分子機制涉及到NF-κB信號通路。

慢阻肺屬中醫學“肺脹”范疇，首見于《靈樞·脹論》，肺為“華蓋”，朝百脈、主宣發與肅降，易被邪侵，肺屬金、脾屬土，脾土旺盛，能散精上輸于肺，以滋生、助長肺金。久病肺虛，邪濁郁結而遷延不愈，導致肺氣脹滿，不能斂降，以胸部膨滿、脹悶如塞、咳嗽氣喘、咯痰，或唇甲紫紺、心悸、水腫等。痰濕中阻，氣還肺間，漸至肺氣不能斂降，衛陽不固，被外邪所侵，中州虛弱，脾虛更甚，肺為生氣之樞，脾為生氣之源，脾失健運，氣不化水，則濕聚成痰，上貯于肺，每可誘發及加重咳喘。肺儲痰之器，脾生痰之源，肺、脾虛，痰壅于肺內，反復痰、喘不得根治。則該病遷延難愈[17]。肺病不愈，正治甚難，當轉治以脾，脾氣有養，則土自生金。COPD采用中西醫結合治療，主要目的在于抗氣道慢性炎癥，緩解癥狀，提高患者免疫功能，減少急性加重的風險，改善患者生存質量，降低并發癥發生幾率，提高療效，虛實兼顧。COPD穩定期對癥治療雖可取得一定效果，但在臨床中存在病情反復易發且加重等問題，在西醫治療基礎上聯合中醫定向透藥法進行治療，增強了臨床療效，操作簡便，患者容易接受，且利用中藥磨粉賦形制劑具有創新性。中醫理論基礎和辨證論治的為指導，擬方玉屏風散合六君子湯加減磨粉賦形制劑丸，通過經絡穴位，利用透藥技術，在中頻脈沖電流的作用下，將藥物以分子形式到達人體深部組織，避免了藥物對胃腸道和肝腎的刺激，具有副作用小、起效快等優點，從而減輕炎癥因子釋放，舒張氣道，調節免疫功能，調整臟腑、經絡、氣血的功能，可達到治療和預防疾病的目的[18]。本研究所采用的玉屏風散為補益肺脾常用處方，出自中醫名方《究原方》，方中黃芪甘溫，入脾、肺經，具有補中益氣、滋陰固表、利水消腫、生津止渴、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功效;白術歸脾胃經，具有健脾益氣、培土生金，協黃芪以益氣固護衛陽;佐以風藥之潤劑防風以解表祛風，宣散邪氣，黃芪得防風氣清上達，疏解上源之氣機，則固表而不留邪，三藥相伍，引而行之，辛散為輔宣降肺氣，補中有散調暢經絡，散中寓補，內可補益肺脾，外可固表止汗。六君子湯由人參、炒白術、茯苓、甘草、陳皮、半夏等6種草藥組成，具有健脾益氣、燥濕化痰的功效，出自《醫學正傳》為脾胃氣虛兼痰濕內阻常用方。方中人參主入脾、肺、心、腎經，能大補元氣，補脾益肺，生津養血，人參和白術相配伍，相須為用，人參和白術相配伍，相須為用，相互促進，甘溫之性緩中補脾養氣，苦溫之性燥濕溫中健脾，共使脾胃之氣得補，氣機升降得順，陰血津液得生。半夏辛散溫燥，主入脾胃，兼入肺，具有鎮咳祛痰、降逆止嘔之功效。脾主升，脾氣升，則水谷之精微得以輸布。脾喜燥惡濕，喜運惡滯，故佐以茯苓健脾祛濕;陳皮味苦辛性溫，歸肺、脾經，溫能養脾、辛能醒脾、苦能健脾，從肺而言，則辛散肺氣，苦泄肺氣，溫化寒氣，能治痰多咳喘，氣壅食停，如和白術為伍，則補脾益氣，與人參、甘草同用則使肺氣暢達，與半夏、茯苓同用燥濕化痰，理氣健脾，補而不滯;甘草補氣健脾、復脈益心，與陳皮合用共增清肺化痰、止咳平喘之功效，益氣滋陰、通陽復脈，既可加強人參、白術益氣補中之功，又能調和諸藥;兩方合力，借五行相生的理論，脾主中土，用補脾益氣的方藥補益肺氣，運用培土生金理論聯合中醫定向透藥療法，補脾益肺，使水谷得以運化，生化氣血之精微，濡養五臟六腑，中洲暢達、邪去自安，可起到改善患者免疫功能，并抗氣道慢性炎癥，治療有型之痰，同時可使慢性阻塞性肺病患者炎性介質明顯下降，治療無形之痰，有效緩解慢阻肺臨床癥狀，提高臨床療效[19-20]。

根據慢肺脹的證候特點，分析病因病機而辨證選取穴位，肺脾氣虛者取穴肺俞、膻中、中府穴。肺俞穴與肺有直接內外相應，為肺臟經氣輸注之處，將肺臟的濕熱水氣外輸膀胱經，有調補肺氣，補虛清熱之效。臨床治療和基礎研究常以該穴作為中醫定向透藥調節肺臟功能的常用穴位[12];膻中穴屬任脈，心包經之募穴，八會穴之氣會，宗氣聚會處;配肺俞治咳嗽痰喘。故具有補上焦寬胸膈、調和經絡之功效。對膻中穴進行中醫治療能通暢上焦之氣機，通絡理氣化痰散瘀。對減輕患者咳嗽氣喘及膈肌功能的恢復均有良好作用[21]。中府穴是手太陰肺經的一個穴位，中指中焦，府是聚集的意思，此穴為中氣所聚，又為肺之募穴，具有肅降肺氣，止咳平喘，清瀉肺熱，健脾補氣的作用。實驗表明對中府穴進行中醫治療可使支氣管平滑肌痙攣得以緩解，提高肺通氣量，緩解咳痰喘癥狀[22]。說明中醫定向透藥可改善 AECOPD 癥狀，提高患者生存質量。其黃芪的其主要成分黃芪多糖使巨噬細胞激活，通過促進輔助性T細胞轉化及增加自然殺傷細胞及B細胞數量，從而調節機體免疫功能;皂苷類活性成分可增加肺循環血流，并穩定細胞膜，改善微循環，減少炎性滲出，減輕炎癥浸潤[23]。白術的多種有效成分在臨床中均具有廣泛運用，其藥理作用得到很好發揮，其白術揮發油對臨床上常見細菌如金球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌均具有不同程度的抑制作用，與臨床常用抗生素相比，白術多糖具有天然、無殘留、毒副作用小、不產生耐藥性等優點[24]。防風的揮發油成分，通過提高對刺激物反應的閾值，降低了氣道黏膜對刺激因子的敏感性，減輕氣道黏膜腫脹。有研究表明，慢性阻塞性肺疾病脾氣虛型模型大鼠氣道內膜假復層柱狀細胞纖毛的粘連倒伏使氣道重塑，防風乙醇提取物通過減少上皮細胞脫落而抑制其進程[25]。此外，為觀察患者氣流受限程度，本研究檢測了FEV1、FEV1%、FEV1/FVC 等肺功能指標及6min步行試驗，結果顯示，2組患者治療后 FEV1、FEV1%、FEV1/FVC及6min步行試驗較治療前顯著升高，且與對照組相比，觀察組患者治療后上述肺功能指標水平均顯著增高。這說明玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥治療肺脾氣虛型慢性阻塞性肺疾病，可減輕支氣管炎癥反應、舒張氣道、改善肺功能。

綜上所述，應用玉屏風散合六君子湯中醫定向透藥治療肺脾氣虛型慢性阻塞性肺病臨床療效明顯，可使肺脹患者中醫證候明顯改善，減少氣道炎癥刺激，抑制組織增生修復，降低氣道高反應性，改善肺功能，提高患者免疫功能，提高臨床療效。作為中醫藥工作者應進一步精通中醫經典法則，在今后的臨床工作中探究并優化，為臨床慢性阻塞性肺疾病的治療方案開闊思路，促進中醫學術理論治療COPD的創新和發展，充分發揮中醫藥外治的優勢，為COPD患者的防治尋求安全有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-09-18）