基于數據挖掘及網絡藥理學方法探討中藥復方抗上呼吸道感染的用藥規律及作用機制

何海 張小榮 趙沙沙 邵晶

摘要 [目的]研究中藥復方治療上呼吸道感染的用藥規律及核心中藥的作用機制。[方法]通過CNKI數據庫收集臨床用于上呼吸道感染的中藥復方，采用Excel 2010及SPSS 24.0 軟件對納入標準的中藥進行頻次、性味歸經、四氣五味及功效統計，并對頻數大于40的中藥進行聚類分析;使用中藥系統藥理學分析平臺數據庫（TCMSP）對頻數較高且在聚類分析中聚為一類的配伍中藥進行成分、靶點篩選，將其靶點與在 GeneCards 數據庫和Malacards數據庫中篩選得到的上呼吸道感染的疾病靶點進行匹配，獲取高頻中藥治療上呼吸道感染的關鍵靶點;采用STRING 平臺對關鍵靶點進行蛋白相互作用（PPI）網絡分析;采用DAVID 數據庫對關鍵靶點進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析;通過Cytoscape 3.6.1軟件構建“中藥-活性成分-關鍵靶點-通路”網絡，并進行拓撲分析。[結果]共獲得符合標準的中藥復方464首，涉及中藥414味;其中以補虛藥、清熱藥較多見，歸肺、胃經居多，以寒溫、苦辛為主;累計頻次最高且聚為一類的是黃芪、防風、白術。獲得活性成分共32個，核心成分包括槲皮素、山柰酚、異鼠李素、漢黃芩素、β-谷甾醇、5-O-甲維阿斯米醇、防風色原酮等;關鍵靶點175個，核心靶點包括AKT1、MAPK1、TNF、RELA、JUN、TP53、IL6等;通路137條，主要通路包括癌癥通路、PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路、Toll樣受體通路等。[結論]治療上呼吸道感染的中藥復方中以補虛藥多見，常配伍清熱藥、止咳化痰平喘藥、消食藥等。組方中以黃芪、防風、白術配伍頻次最高，其作用機制可能是通過槲皮素、山柰酚、異鼠李素、漢黃芩素、β-谷甾醇、5-O-甲維阿斯米醇、防風色原酮等活性成分，作用于AKT1、MAPK1、TNF等關鍵靶點，及PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路、Toll樣受體通路等，共同發揮治療作用。

關鍵詞 上呼吸道感染;中藥復方;數據挖掘;網絡藥理學;用藥規律;作用機制

中圖分類號 R 285? 文獻標識碼 A? 文章編號 0517-6611（2022）03-0178-08

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2022.03.048

Exploring the Rule of Medication and Mechanism of Traditional Chinese Medicine Compound Prescription Against Upper Respiratory Tract Infection Based on Data Mining and Network Pharmacology Methods

HE Hai，ZHANG Xiao-rong，ZHAO Sha-sha et al

（Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou，Gansu 730000）

Abstract [Objective]To explore the medication rule of traditional Chinese medicine compound against upper respiratory tract infection （URTI） and the mechanism of action of core traditional Chinese medicine （TCM）.[Method]All compounds of clinical research treating upper respiratory tract infection were collected from CNKI database. Excel 2010 and SPSS 24.0 software were used to make statistics of the frequency， nature， taste， meridian tropism， four properties and five flavors and their efficacy of the TCM， and systematic cluster analysis was carried out on the Chinese medicines with frequency more than 40 times. The TCM with higher frequencies and being clustered together were searched for their components and targets through the TCMSP database， and those matched with the disease targets of URTI screened in GeneCards database and Malacards database， so as to obtain the key targets of high-frequency TCM against URTI. The key targets were then used to construct and analyze PPI network and KEGG pathway with STRING and DAVID database. “The network of traditional Chinese medicine-active ingredient-key target-pathway” was constructed by Cytoscape 3.6.1 software， and the topology analysis was carried out. [Result]A total of 464 Chinese herbal compounds were obtained， involving 414 Chinese herbal medicines. Among them， TCM that restoring deficiency and heat-clearing drug， with lung and stomach tropism， cold， warm and bitter and pungent in flavor， were shown the most common;The Astragali radix， radix sileris and Atractylodes macrocephala Koidz were the most frequently used and being clustered together. A total of 32 active components were obtained， and the core components included quercetin， kaempferol， isorhamnetin， wogonin， β-sitosterol， 5-O-Methylvisamminol， divaricatol and so on. There are 175 key targets against URTI， and the core targets include AKT1， MAPK1， TNF， RELA， JUN， TP53， IL6， etc. There are 137 pathways involved， including cancer pathway， PI3K-Akt signaling pathway， TNF signaling pathway， toll-like receptor pathway and so on. [Conclusion]Commonly used TCM for the traditional Chinese medicine compound were those restore deficiency， and they are often combined with heat-clearing drugs， drug for relieving cough， phlegm and asthma， and digestant drugs. The compatibility of the astragali radix， radix sileris and Atractylodes macrocephala Koidz is the most common compound， it may be mainly through quercetin， kaempferol， isorhamnetin， wogonin， β-sitosterol， 5-O-Methylvisamminol， divaricatol and other active ingredients to act on key targets such as AKT1， MAPK1， TNF， and PI3K-Akt signal pathway， TNF signal pathway and Toll-like receptor and other signaling pathways，to take effects together.

Key words Upper respiratory tract infection;Traditional Chinese medicine compound prescription;Data mining;Network pharmacology;Rule of medication;Mechanism of action

基金項目 蘭州市城關區科技計劃項目（2020-2-2-2）;甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開放課題（ZYGY202004）;甘肅中醫藥大學科學研究與創新基金項目（2020KCZD-2）;中醫藥公共衛生服務補助專項子課題（2305191901）。

作者簡介 何海（1997—），男，甘肅山丹人，碩士研究生，研究方向：中藥藥效物質基礎及質量控制。

通信作者，教授，博士，碩士生導師，從事中藥藥效物質基礎及質量控制研究。

收稿日期 2021-04-19

呼吸道感染是當前世界導致人類死亡的主要原因之一，全世界有超過10億人受到影響[1-2]。其中，上呼吸道感染（upper respiratory tract infection，URTI）是由細菌、病毒、自身免疫缺陷等因素誘發[3-4]，在臨床上發病率較高，且治療控制不及時就容易使炎癥深入蔓延，鼻炎、咽炎、喉炎、扁桃體炎等都屬于上呼吸道感染的類型[5]。臨床常用抗生素作為治療上呼吸道感染的首選藥物，但由于使用抗生素產生的不良反應、耐藥性以及濫用抗生素導致的問題，補充和替代療法在預防和治療上呼吸道感染中成為研究熱點[6]。中醫是一種基于臨床實踐的經驗性醫學，從中醫角度來說，上呼吸道感染屬于感冒的范疇，病因多為“正虛邪戀”[7]，許多相關的基礎試驗和臨床用藥都表明中醫藥在治療上呼吸道感染方面具有優勢。為了更好地繼承眾醫家的用藥經驗，該研究借助數據挖掘與網絡藥理學分析方法，對治療上呼吸道感染的中藥復方進行整理分析，挖掘中藥治療上呼吸道感染的用藥規律，并探索高頻中藥的可能作用機制，從而為提高中醫藥治療上呼吸道感染的有效性和科學性提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

通過中國知網（https：//www.cnki.net/），將“上呼吸道感染”和“中醫藥”作為主題詞，檢索有關中醫藥治療上呼吸道感染的相關文獻（1991年10月—2020年12月）。獲得文獻626篇，內含相關組方700余首。

1.2 處方納入標準

明確被診斷為上呼吸道感染的患者用藥處方，組方完整、療效確切且以口服入藥為主要用藥手段的處方。

1.3 處方排除標準

聯合用藥或用于動物和細胞試驗的處方，交叉重疊的處方，只錄入一篇。

1.4 數據處理

共篩選得到相關組方464首，將所有組方涉及的中藥按全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《臨床中藥學》及2020年版《中華人民共和國藥典》中所述，對其名稱、性味歸經、功效進行規范化處理，如將“仙靈脾”規范為“淫羊藿”，將“惡實”規范為“牛蒡子”，將“羚羊角粉”規范為“羚羊角”等，并將處理過的數據錄入Excel表格中，整個錄入過程由雙人核對完成。

1.5 數據分析

利用Excel對已錄入的中藥及其性味歸經、功效等分別進行頻數統計。運用Excel對上述中藥信息進行處理，并以矩陣的形式導入SPSS 24.0軟件中進行聚類分析，根據分析結果制作相關圖表。然后通過中藥系統藥理學分析平臺數據庫（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmspsearch.php）、Malacards數據庫（https：//www.malacards.org/）、 GeneCards 數據庫（https：//www.genecards.org/）等對聚類分析后所得的頻數較高且聚為一類的共性較大的中藥進行成分和靶點的篩選。將篩選得到的靶點與上呼吸道感染的疾病靶點相匹配，獲取高頻中藥作用于上呼吸道感染的關鍵靶點。通過STRING 平臺（https：//string-db.org/）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）對關鍵靶點進行蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡分析和通路富集分析。最后，通過Cytoscape 3.6.1軟件構建“中藥-活性成分-關鍵靶點-通路”網絡圖，并進行拓撲分析。

2 結果與分析

2.1 用藥頻次統計

對篩選得到的464首處方進行用藥統計，共涉及中藥414味，累計應用頻次4 439次。其中，使用頻次≥40次的中藥共有24味，使用頻次最多的是甘草，共計203次。排名靠前的中藥包括甘草、黃芪、防風、白術、桔梗等。詳見表1。

2.2 性味歸經統計

經統計（表2），414味中藥的屬性中，性寒的藥物最多，占37.44%;五味屬苦的藥物最多，占46.86%;歸肺經的藥物最多，占53.14%。

2.3 主要功效統計

根據2020版《中華人民共和國藥典》和《臨床中藥學》教材，對414味中藥進行主要功效分類統計。結果發現（表3），使用頻次較高的是清熱藥和補虛藥，均占19.08%，解表藥和止咳平喘藥次之，各占10.39%和8.70%。補虛藥中又以補氣藥居多，占44.30%。

2.4 高頻中藥系統聚類分析

運用 SPSS 24.0 軟件對頻次≥40次的中藥進行系統聚類分析，共分為6類，如圖1所示。黃芪、防風、白術聚為一類且出現次數最高。

2.5 高頻藥組抗上呼吸道感染作用機制研究

2.5.1 成分及靶點篩選。

在TCMSP數據庫中，以生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug like，DL）≥0.18為篩選條件[8]，得到黃芪、防風、白術的活性成分數量分別為20、18、7。刪除各自無靶點的成分，最終得到黃芪、防風、白術活性成分分別為11、17、4個，共計32個;對應靶點218個。

2.5.2 抗上呼吸道感染關鍵靶點的篩選 。

在GeneCards數據庫和Malacards數據庫中檢索得到與上呼吸道感染相關的疾病靶點分別為79、6 798個，合并刪除重復項共得到疾病靶點5 331個。將5 331個疾病靶點與黃芪、防風、白術的218個活性成分靶點匹配映射，得到共同靶點175個，即為黃芪、白術、防風抗上呼吸道感染的關鍵靶點。

2.5.3 “中藥-活性成分-關鍵靶點”網絡構建。

將中藥、活性成分、關鍵靶點導入Cytoscape 3.6.1 軟件，初步構建“中藥-活性成分-關鍵靶點”網絡。其中網絡中有210個節點，該網絡的平均度值為3.75。將Select選擇為Degree Filter，以度值≥3.75為界構建出最終的“中藥-活性成分-關鍵靶點”網絡，見圖2。其中網絡中有49個節點（3味中藥、22個核心活性成分、24個核心靶點），180條邊。大于平均度值的核心成分見表4。其中槲皮素（quercetin）、漢黃芩素（wogonin）、山柰酚（kaempferol）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、異鼠李素（isorhamnetin）等化合物的度值較大，表明這些化合物可能在含抗上呼吸道感染的復方中發揮關鍵作用。

2.5.4 關鍵靶點PPI網絡構建。

將黃芪、防風、白術作用于上呼吸道感染的175個關鍵靶點輸入STRING數據庫，將Organism 設置為“Homo Sapiens”、combined-score值設置為 0.9，將得到的數據以TSV格式導出，將得到的TSV文件導入Cytoscape 3.6.1軟件中，得到蛋白互作網絡，見圖3。度值越大說明靶點在PPI網絡中的位置越重要，表明黃芪、防風、白術治療上呼吸道感染的核心靶點包括AKT1、MAPK1、TNF、RELA、JUN、TP53、IL6等，具體見表5。

2.5.5 關鍵靶點KEGG通路。

將175個關鍵靶點基因導入DAVID 數據庫中獲取KEGG數據文件。獲得的數據文件通過文本文檔導入Excel表格，結果顯示，175個關鍵靶點基因涵蓋了137條通路。根據靶點基因數目及P值將前 20 條通路繪制氣泡圖（圖4），發現黃芪、防風、白術作用上呼吸道感染的通路主要有癌癥通路、TNF 信號通路、HIF-1信號通路等。

2.5.6 “活性成分-關鍵靶點-通路”網絡構建。

采用Cytoscape軟件構建“活性成分-關鍵靶點-通路”網絡，見圖5。所選擇的通路為KEGG 通路分析結果的前20條通路，共包含93個靶點，20條通路中靶點所對應的中藥活性成分有26個，其中來自黃芪、防風、白術的活性成分分別有 8、15、3 個。網絡中度值靠前的活性成分有槲皮素（quercetin）、漢黃芩素（wogonin）、山柰酚（kaempferol）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）等;度值靠前的靶點有PTGS2、PIK3CG、MAPK1、AKT1等;度值靠前的通路有癌癥通路、PI3K-Akt 信號通路、TNF信號通路等。

3 討論

3.1 藥味性味歸經分析

通過對篩選得到的464首處方所含中藥進行統計分析，結果表明，臨床應用于上呼吸道感染的中藥多歸肺、胃經。其中，肺為清虛之體，易受邪氣入侵，

不耐寒熱，故有“肺為嬌臟，難調而易傷”的特點[9]。中醫認

為，外感六淫，以風為首，風性數變，可夾寒熱致使肺臟發生病變。另外，飲食不當，食積腸胃，蘊而化熱，會造成上呼吸道感染的反復發生[10]。因此，治療上呼吸道感染的中藥常歸肺、胃經。四氣五味分析表明，治療上呼吸道感染的中藥以寒溫，苦辛為主。其中，寒性中藥多具有清熱、滋陰、解毒等功效，溫性中藥多具驅寒、助陽、溫里等功效，兩者都可以調節機體的偏性，抵御外邪入侵[11]。苦味藥多具有清熱、瀉火、燥濕等功效，辛味藥多具有解表、發散、行氣等功效，現代藥理學研究表明兩者多具有抗炎、抗菌、抗病原微生物等作用[12]。這與上呼吸道感染的病因相一致。

3.2 藥味主要功效分析

通過對篩選得到的中藥進行功效分析發現，治療上呼吸道感染的中藥使用頻次較高的是補虛藥和清熱藥，解表藥和止咳平喘藥次之，其中補虛藥中又以補氣藥居多。其主要原因：中醫認為疾病是由機體正氣不足和體質頗偏，外邪入侵產生，如《素問·評熱病論篇》中云“邪之所湊，其氣必虛”[13]。上呼吸道感染病位在肺，肺主一身之氣，當病邪入肺，機體正虛而邪戀[14]，產生咳嗽、喉痛、鼻涕、鼻塞等一系列臨床癥狀[15]。另外，脾主運化，脾胃虛弱，土不生金，肺的衛外功能受到損傷，易導致反復上呼吸道感染。本病病因關鍵在于機體正氣虛弱[16]，御邪必先防衛固表，因此治療多以補氣藥為主，并根據其癥候的不同配伍解表藥或清熱藥達到標本兼治的效果。小兒發病率高，病例多，納入分析的處方較多是導致治療上呼吸道感染的中藥以補虛藥為主的又一重要原因。相關文獻表明成年人每年發生 2～4 次上呼吸道感染，而兒童發生6～8 次[17]。兒童的肌膚較為嬌嫩，衛外功能較差，較成年人更容易患病[18]。另外由于兒童臟腑嬌嫩，發病率高，用藥不宜發散太過且需兼顧久病體虛，所以用藥多以補氣藥為主，解表藥為輔，達到扶正祛邪的目的[19]。上呼吸道感染尤其是急性病毒性上呼吸道感染多會誘發機體產生發熱、頭痛、痄腮、喉痛音啞等癥狀，屬于風熱、感冒等范疇，故治療應以清熱解毒、發散表邪、化痰止咳等為主[20]。因此清熱藥與化痰止咳藥在治療上呼吸道感染的處方中同樣占有較大比例。

3.3 系統聚類分析

為了進一步分析上述所得高頻使用中藥之間的配伍關系及規律，該研究使用系統聚類分析進行研究，通過配伍頻率分析，結果顯示治療上呼吸道感染的24味高頻中藥被聚為6組，其中配伍頻次最高的一組是黃芪、防風、白術，表明此藥組在上呼吸道感染的預防和治療上表現出積極的作用。方中黃芪主要起補脾益肺的作用，白術可健脾養胃，兩者配伍，增強了黃芪補脾益肺的功效，契合中醫“培土生金”的思想;另外，黃芪配伍防風，補中兼散、散中有補，有利于散邪而不傷正氣，3藥配伍益氣祛風、扶正祛邪，可有效改善上呼吸道感染癥狀[21]。通過文獻調研發現，上述3味藥乃玉屏風散的組成[22]。宋代黎民壽在《簡易方》中記載：“《究原方》玉屏風散：治腠理不密，易于感冒”。明代朱橚在《普濟方》中記載：“玉屏風散：治腠理不密，易感風寒，頭昏眩，甚則痛，項強，肩背拘急，噴嚏不已，鼻流清涕，續續不斷，經久不愈”。表明黃芪、防風、白術常用于治療腠理不密、機體氣虛引起的感冒，與該研究所得的治療上呼吸道感染多以補氣藥和解表藥為主的觀點相一致。由于黃芪、防風、白術3味藥的配伍出現頻次最高且聚為一類，且有文獻表明3味藥配伍后對上呼吸道感染反復發作的有效率為100%[23]。為了更好地通過網絡藥理學研究對中藥復方抗上呼吸道感染的作用機制進行預測分析，因此選取此藥組進行下一步分析。

3.4 高頻藥組抗上呼吸道感染的作用機制分析

3.4.1 關鍵成分分析。

研究表明，黃芪可調控細胞因子（T細胞和B細胞）以及免疫球蛋白IgG[24]，從而對反復發作的小兒上呼吸道感染進行預防和治療[25-26]。防風具有解熱、鎮痛、抗炎、增強體液免疫等藥理作用[27]，與其降低血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的水平有關[28]。白術可通過促進淋巴細胞轉化、改善免疫細胞的機能[29]以及抑制MAPK和NF-κB通路，抑制炎癥反應[30]而發揮治療上呼吸道感染的作用。該研究通過“中藥-活性成分-關鍵靶點”網絡分析發現，在治療上呼吸道感染的中藥復方中，黃芪（槲皮素、山柰酚、異鼠李素）、防風（漢黃芩素、β-谷甾醇、5-O-甲維阿斯米醇、防風色原酮）和白術（3β-乙酰氧基蒼術酮）的活性成分均是其發揮治療上呼吸道感染作用的可能活性成分。通過文獻調研發現，槲皮素具有較強的抑菌作用，且抗菌譜較廣[31]，可通過抑制炎癥細胞因子、炎癥酶[32]，調控PI3K/AKT/NF-B信號通路發揮抗炎作用[33]。山柰酚具有抗菌、抗炎、增強免疫力的作用，與其改變細胞周期[34]，抑制p38 MAPK信號通路[35]，降低炎癥因子水平有關[36]。異鼠李素可通過抑制蛋白激酶、PI3K/AKT/NF-B信號通路發揮抗炎作用[37]。漢黃芩素可抑制NF-κB信號通路和TGFβ1/Smad3通路減輕炎癥因子的表達[38]。β-谷甾醇具有抗炎、增強免疫力的作用，其作用機制與提高抗炎活性因子、降低炎癥細胞因子、抑制巨噬細胞、增強淋巴細胞增殖等有關[39]。研究表明[28，40-41]，5-O-甲維阿斯米醇和防風中的其他色原酮成分具有解熱、抗炎的作用，其作用機制與降低細胞炎癥因子有關。白術中的蒼術酮可降低細胞ERK、JNK、NF-κB等蛋白的表達并抑制炎癥通路，從而表現出顯著的抗炎作用[42]。綜上分析，黃芪、防風、白術可能通過解熱、鎮痛、抗菌、抗炎、免疫調節等途徑共同發揮抗上呼吸道感染的作用。

3.4.2 關鍵靶點分析。

該研究通過PPI網絡分析發現，黃芪、防風、白術治療上呼吸道感染的核心靶點包括 AKT1、MAPK1、TP53、JUN、RELA、TNF、IL6、MAPK14、EGFR、MAPK8等。其中AKT1屬于AKT組織特異性的亞型之一，可通過磷酸化NF-κB蛋白誘導細胞存活[43]。Liu等[44]研究發現小檗堿可以通過AKT 1/SOCS 1/NF-κB信號通路，預防DSS誘導的結腸炎。MAPK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在多種細胞的增殖、生存、黏附、遷移和分化過程中起著至關重要的作用[45]。HU等[46]研究發現，MAPK1可以通過激活p38信號通路，啟動級聯反應來調節機體的免疫應答。TP53是具有激活免疫反應和炎癥反應相關基因（趨化因子、細胞因子、細胞外基質調節因子）功能的一種基因靶點[47]，其突變可顯著增加免疫檢查點（調節系統性免疫穩態與耐受的信號通路），并激活T-效應器和干擾素信號[48]。JUN是轉錄因子AP-1家族成員[49]，在炎癥的表達過程中起重要作用，Chu等[50]研究表明JNK/c-Jun信號通路可啟動協同信號級聯，提高小球膠質細胞炎性小體NLRP3的炎癥活性。NF-κB家族成員RELA是一種廣泛表達的轉錄激活因子，可通過接觸病原體和炎性細胞因子，激活多種炎癥和免疫應答基因的表達[51]。據此推斷，黃芪、白術、防風中的有效成分作用于上述靶點，通過調節炎癥細胞的增殖、分化、消亡，增加細胞免疫檢查點，激活T-效應器和干擾素信號等一系列途徑抑制炎癥反應，到達治療上呼吸道感染的目的。

3.4.3 關鍵通路分析。

KEGG 通路分析發現，黃芪、防風、白術抗上呼吸道感染的主要通路有癌癥通路、PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路、Toll樣受體通路等。其中PI3K-Akt信號通路在細胞的增殖、生長、凋亡等過程中起重要作用，當上呼吸道感染病原微生物時，PI3K-Akt通路被激活，通過B細胞和T細胞受體的免疫應答調節機體的免疫功能[52-53]。TNF信號通路與機體的炎癥反應和免疫應答密切相關[54]，可激活NF-κB信號通路，釋放炎性因子，誘導炎癥反應[55]。Toll樣受體通路與機體的先天性免疫和適應性免疫有關[56]，同時，其還可以調節NF-κB信號通路，加速炎癥因子的釋放。分析結果顯示，黃芪、防風、白術改善上呼吸道感染的狀況可能是通過調控上述相關信號通路，減輕炎癥反應、調節免疫應答實現的。

4 總結

該研究總結了中醫藥治療上呼吸道感染的用藥規律及高頻藥組的作用機制，發現治療上呼吸道感染的中藥多以補虛藥為主，常配伍解表藥、清熱藥等，既體現了上呼吸道感染“正虛邪戀”的病因特點，又體現了中醫扶正祛邪、標本兼治的用藥原則。補虛藥中又以補氣藥為主，體現了補氣藥在上呼吸道感染的治療過程中發揮的重要作用。治療上呼吸道感染的處方中最常見的基礎配伍為黃芪、防風、白術（玉屏風散）。但目前有關玉屏風散治療上呼吸道感染的“活性成分-關鍵靶點-通路”的綜合機制研究資料較少，該研究通過處方挖掘和數據處理得出，其可能主要是通過槲皮素、山柰酚、異鼠李素、漢黃芩素、β-谷甾醇、5-O-甲維阿斯米醇、防風色原酮、3β-乙酰氧基蒼術酮等活性成分，作用于AKT1、MAPK1、TP53、JUN、RELA等關鍵靶點，以及PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路、Toll樣受體通路等，共同發揮預防和治療上呼吸道感染的作用。

參考文獻

[1] ZAR H J，FERKOL T W.The global burden of respiratory disease—Impact on child health[J].Pediatric pulmonology，2014，49（5）：430-434.

[2] 劉國棟，王樺，汪琦，等.四大類主要慢性病流行現狀與應對策略[J].中國社會醫學雜志，2017，34（1）：53-56.

[3] ESPOSITO C，GARZARELLA E U，BOCCHINO B，et al.A standardized polyphenol mixture extracted from poplar-type propolis for remission of symptoms of uncomplicated upper respiratory tract infection（URTI）：A monocentric，randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J/OL].Phytomedicine，2021，80[2020-11-07].https：//doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153368.

[4] 王梅，王新蘭，曲高雅，等.大氣污染與咽喉部疾病相關性的研究進展[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2020，26（5）：599-602.

[5] 急性上呼吸道感染基層合理用藥指南[J].中華全科醫師雜志，2020，19（8）：689-697.

[6] LUCAS S，LEACH M，KUMAR S.Complementary and alternative medicine utilisation for the management of acute respiratory tract infection in children：A systematic review[J].Complementary therapies in medicine，2018，37：158-166.

[7] 凡玉平.基于中醫體質分型理論健康指導在急性呼吸系統感染患兒中的應用效果分析[J].醫學理論與實踐，2020，33（24）：4201-4203.

[8] 韋凌霞，丁茂鵬，王志旺，等.基于數據挖掘及網絡藥理學方法探討含當歸中藥復方抗肝纖維化的用藥規律及作用機制[J].中藥新藥與臨床藥理，2020，31（11）：1323-1331.

[9] 李玉霞，史正剛，張士卿.張士卿治療小兒肺系疾病常用對藥經驗[J].中國中醫藥信息雜志，2020，27（11）：122-124.

[10] 劉振賢，齊雪婷.中醫護理對小兒上呼吸道感染中的應用效果研究[J].實用臨床護理學電子雜志，2019，4（44）：28，35.

[11] 郭永勝，黃書婷，李良松.中藥四氣理論的起源與形成探析[J].中醫雜志，2020，61（16）：1405-1409.

[12] 彭成.系統中藥學的現代研究[J].中藥與臨床，2016，7（5）：1-9，18.

[13] 王梅，邱占軍，陳憲海.中醫辨體論治流行性感冒的研究進展[J].中國中醫急癥，2020，29（3）：558-561.

[14] 杜博英，高健，劉春英，等.玉屏風顆粒聯合復合脈沖磁療治療小兒肺炎恢復期肺脾氣虛證的臨床觀察[J].安徽醫藥，2017，21（10）：1850-1853.

[15] 鄭巧娜，楊鴻，彭斌，等.自擬中藥湯劑在急性上呼吸道感染患兒臨床癥狀改善中的應用效果[J].中外醫學研究，2020，18（33）：142-144.

[16] 陳健明，陳殿慧，吳瀛臻.玉屏風散對不同證型反復呼吸道感染患兒的流感易感性干預作用研究[J].中國中西醫結合兒科學，2018，10（1）：16-20.

[17] 徐琛，徐輝甫.玉屏風散治療小兒上呼吸道感染的臨床研究[J].湖北中醫雜志，2018，40（10）：8-10.

[18] 李向峰，閆永彬.丁櫻教授治療小兒外感熱病用藥特點分析[J].中醫學報，2017，32（7）：1196-1198.

[19] 王紅霞，楚玉波，孫鵬飛.基層中醫治療小兒慢性咳嗽用藥體會[J].中醫臨床研究，2015，7（5）：88-89.

[20] 蔡炳燁，洪麗香.疏風解毒膠囊輔助治療急性病毒性上呼吸道感染臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2020，13（22）：10-12.

[21] 陳聰，王琦，蘇澤琦，等.玉屏風顆粒調理氣虛體質反復感冒患者臨床觀察[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（5）：182-187.

[22] 王東坡，李衛紅，丁雷，等.玉屏風散釋名、類方及其出處考證[J].安徽中醫藥大學學報，2015，34（3）：6-8.

[23] 徐林娟.玉屏風散在臨床中的應用[J].中國社區醫師，2013，15（1）：212.

[24] 王玥，楊志國，王艷華，等.黃芪多糖與人參多糖免疫調節作用的研究進展[J].食品安全質量檢測學報，2021，12（3）：891-897.

[25] 孫百坤.觀察鋅硒寶聯合黃芪精口服液治療反復呼吸道感染患兒免疫力的影響[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2016，4（34）：71-72.

[26] 胡愛娟.鋅硒寶聯合黃芪精口服液治療對反復呼吸道感染患兒免疫力的影響探究[J].藥品評價，2018，15（6）：54-56，64.

[27] 柏桂順，王成功，李江勇，等.防風中色原酮提取工藝、測定方法及藥理作用的研究進展[J].化工管理，2020（19）：42-43.

[28] 蔣焱平.玉屏風多糖對小鼠腸黏膜免疫調控作用的研究[D].佛山：佛山科學技術學院，2018.

[29] 于添舒，趙目聰，戴博.痛瀉要方藥理活性研究進展[J].廣東化工，2020，47（23）：50-51，62.

[30] 閆夢晗，李曉，姜月華.半夏白術天麻湯的臨床應用及藥理研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（14）：2265-2268.

[31] 滕楠.槲皮素抑菌作用的體內和體外研究[D].哈爾濱：東北農業大學，2015.

[32] 楊穎，王蕓蕓，蔣琦辰.槲皮素藥理作用的研究進展[J].特種經濟動植物，2020，23（5）：24-28.

[33] 任改艷，張步有，黃劍林.槲皮素對LPS誘導小鼠RAW264.7細胞炎癥的保護作用[J].中成藥，2019，41（8）：1795-1799.

[34] 雷曉青，陳鰲，劉毅，等.山萘酚藥理作用的研究進展[J].微量元素與健康研究，2017，34（2）：61-62.

[35] 蔡美云，莊文欣，呂娥，等.山柰酚通過抑制p38 MAPK通路減輕6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導的PC12細胞炎癥[J].細胞與分子免疫學雜志，2020，36（7）：583-589.

[36] 宋金玥，任鋒，張向穎，等.山柰酚干預對D-氨基半乳糖/脂多糖誘導小鼠急性肝衰竭的保護作用[J].中國中西醫結合雜志，2017，37（5）：569-574.

[37] 閆姍，王曉坤，楊林燕，等.異鼠李素的抗炎作用研究進展[J].甘肅科技，2020，36（13）：115-118.

[38] 鄭智超.漢黃芩素對糖尿病腎病炎癥和纖維化的改善作用及機制[D].合肥：安徽醫科大學，2020.

[39] 劉威良，姬昱，黃艾祥.β-谷甾醇的研究及開發進展[J].農產品加工，2019（1）：77-79，82.

[40] 辛國，李鑫，黃曉巍.防風化學成分及藥理作用[J].吉林中醫藥，2018，38（11）：1323-1325.

[41] 李鑫.不同煎煮時間對防風及防風散有效成分和藥效作用的影響[D].長春：長春中醫藥大學，2020.

[42] 李靜，金倫喆，金洪光.白術提取物蒼術酮對脂多糖誘導的BV2細胞神經炎性影響及相關機制研究[J].天然產物研究與開發，2020，32（5）：826-830，758.

[43] THIRUMAL KUMAR D，JAIN N，EVANGELINE J，et al.A computational approach for investigating the mutational landscape of RAC-alpha serine/threonine-protein kinase（AKT1）and screening inhibitors against the oncogenic E17K mutation causing breast cancer[J].Computers in biology and medicine，2019，115：1-16.

[44] LIU Y X，LIU X，HUA W W，et al.Berberine inhibits macrophage M1 polarization via AKT1/SOCS1/NF-κB signaling pathway to protect against DSS-induced colitis[J].International immunopharmacology，2018，57：121-131.

[45] GARAKANI K，SHAMS H，MOFRAD M R K.Mechanosensitive conformation of vinculin regulates its binding to MAPK1[J].Biophysical journal，2017，112（9）：1885-1893.

[46] HU L，WU H，WAN X，et al.MicroRNA-585 suppresses tumor proliferation and migration in gastric cancer by directly targeting MAPK1[J].Biochemical and biophysical research communications，2018，499（1）：52-58.

[47] VADAKEKOLATHU J，LAI C，REEDER S，et al.TP53 abnormalities correlate with immune infiltration and associate with response to flotetuzumab immunotherapy in AML[J].Blood advances，2020，4（20）：5011-5024.

[48] WANG S H，JIANG M M，YANG Z Z，et al.The role of distinct co-mutation patterns with TP53 mutation in immunotherapy for NSCLC[J/OL].Genes & diseases，2020-04-09[2020-11-07].https：//doi.org/10.1016/j.gendis.2020.04.001.

[49] LERBS T，CUI L，MUSCAT C，et al.Expansion of bone precursors through Jun as a novel treatment for osteoporosis-associated fractures[J].Stem cell reports，2020，14（4）：603-613.

[50] CHU X Q，WANG C，WU Z，et al.JNK/c-Jun-driven NLRP3 inflammasome activation in microglia contributed to retinal ganglion cells degeneration induced by indirect traumatic optic neuropathy[J/OL].Experimental eye research，2021，202[2020-11-07].https：//doi.org/10.1016/j.exer.2020.108335.

[51] NGO K A，KISHIMOTO K，DAVIS-TURAK J，et al.Dissecting the regulatory strategies of NF-κB RelA target genes in the inflammatory response reveals differential transactivation logics[J].Cell reports，2020，30（8）：2758-2775.

[52] 廖陳，夏霜莉，李秀芳，等.基于網絡藥理學探討銀翹散治療上呼吸道感染的作用機制[J].云南中醫學院學報，2019，42（5）：55-61.

[53] 王靜，崔霞.基于網絡藥理學探討黃芪治療反復呼吸道感染的作用機制[J].中醫藥導報，2020，26（12）：109-115.

[54] KUMAR P，ARBIEVA Z H，MAIENSCHEIN-CLINE M，et al.Induction of antigen-independent proliferation of regulatory T-cells by TNF superfamily ligands OX40L and GITRL[J].Methods in molecular biology，2021，2248：63-71.

[55] HETTINGHOUSE A，FU W Y，LIU C J.Monitoring atsttrin-mediated inhibition of TNFα/NF-κβ activation through in vivo bioluminescence imaging[J].Methods in molecular biology，2021，2248：201-210.

[56] MA Z Y，ZHANG E J，YANG D L，et al.Contribution of Toll-like receptors to the control of hepatitis B virus infection by initiating antiviral innate responses and promoting specific adaptive immune responses[J].Cellular & molecular immunology，2015，12（3）：273-282.