阿托伐他汀聯合依達拉奉右坎醇治療急性缺血性腦卒中患者的療效分析

袁丹

【關鍵詞】依達拉奉右坎醇;急性缺血性腦卒中;阿托伐他汀

急性缺血性腦卒中是我國最常見的腦卒中類型，具有恢復時間長，預后不佳的特點，致殘和致死率超過30%[1]。GBD的調查數據提示，中國缺血性腦卒中的發病率不斷上升，由2005年112/10萬上升至2017年156/10萬，整體呈上升趨勢[2]。臨床研究認為自由基損傷是造成患者腦損傷的重要機制，而造成該病的主要原因包括腦供血動脈閉塞、狹窄。所以目前臨床上對該病采取的治療措施主要包括及時恢復腦缺血區域的供血、清除自由基、降血脂以及控制血管內炎性反應等[3]。靜脈溶栓是有效治療時間窗內的最重要的治療手段，在我國最常用的藥物是阿替普酶和尿激酶。此外，他汀類藥物和神經保護藥物等也被臨床應用改善患者的神經功能和預后。有研究發現他汀類藥物可以改善急性缺血性腦卒中患者預后，特別是對于發病前已經服用他汀類藥物的患者應繼續使用[4]。而神經保護藥物最常用的依達拉奉注射液，作為一種自由基清除劑和抗氧化劑，并且具有降低缺血再灌注損傷的作用，目前已在多項研究中被發現可以改善患者的神經功能[5-6]。2001年依達拉奉在日本被批準用于治療急性缺血性中風患者。此外，2015年發布的日本腦卒中管理指南對依達拉奉治療急性缺血性腦卒中給出了B級推薦[7]。2020年7月1日，我國自主研發的依達拉奉右莰醇注射液被批準上市，依達拉奉右莰醇是在既往依達拉奉的基礎上增加了右莰醇的復方多靶點神經保護劑，然而其療效是否優于依達拉奉注射液尚不明確，因此本研究收集本院急性缺血性腦卒中患者的臨床數據，對比分析了依達拉奉右莰醇注射液/依達拉奉注射液聯合阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者的療效，現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象

回顧性選取2018年1月至2022年1月在本院救治的急性缺血性腦卒中患者239例，其中2018年1月至2020年9月都是使用依達拉奉注射液的患者，共128例作為對照組，之后都是使用依達拉奉右莰醇注射液的患者，共111例作為觀察組。對照組，男性62例，年齡（56.25±5.23）歲，體質指數（BMI）為（24.38±3.58）kg/m2，病程（172.39±31.13）min;觀察組，男性53例，年齡（55.78±5.19）歲，BMI（24.57±3.61）kg/m2，病程（174.35±33.28）min。

納入標準：（1）診斷為急性缺血性腦卒中，診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[8];（2）入院時都在靜脈溶栓有效治療時間窗，并且行靜脈溶栓;（3）靜脈溶栓后使用阿托伐他汀片、依達拉奉右坎醇注射液/依達拉奉注射液。

排除標準：（1）非首次發作急性缺血性腦卒中;（2）在入院后14d未評估美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS量表）[9];（3）依達拉奉右坎醇注射液/依達拉奉注射液治療時間小于7d;（4）合并嚴重肝腎功能不全。

1.2方法

所有患者入院后在靜脈溶栓有效治療時間窗內采用注射用阿替普酶或尿激酶粉針行靜脈溶栓，靜脈溶栓后都使用阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格10mg×7片），10mg/次，1次/d。對照組在此基礎上使用依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280，規格20mL∶30mg），30mg/次，2次/d;觀察組在此基礎上使用依達拉奉右莰醇注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007，規格依達拉奉10mg與右坎醇2.5mg/5mL），15mL/次，2次/d。所有患者使用阿托伐他汀片和依達拉奉右坎醇注射液/依達拉奉注射液治療時間大于等于7d。

1.3觀察指標

治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，總分為42分，分數越低代表神經功能越好;Barthel指數，總分100分，分數越高代表日常生活能力越好;治療前、后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平;住院期間顱內出血發生率;藥物不良反應。

1.4統計學處理

數據采用SPSS28.0軟件進行統計分析。連續變量以（x—±s）表示，采用獨立樣本t檢驗;分類變量以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05代表差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數比較

兩組患者治療前NIHSS評分和Barthel指數比較無明顯差異，治療后兩組患者NIHSS評分都明顯降低，Barthel指數明顯增加，且觀察組幅度更大，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后TNF-α和IL-1β水平

兩組患者治療前TNF-α和IL-1β水平比較無明顯差異，治療后兩組患者TNF-α和IL-1β水平都明顯降低，且觀察組幅度更大，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者住院期間顱內出血發生情況

對照組有3例發生顱內出血，顱內出血率為2.34%，觀察組共有2例發生顱內出血，顱內出血率為1.80%，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4兩組患者藥物不良反應發生率比較

對照組有7例發生不良反應，不良反應總發生率為5.47%;觀察組共有4例發生不良反應，不良反應總發生率為3.60%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3討論

急性缺血性腦卒中作為神經內科常見疾病，其發病機制是由于腦的供血動脈發生狹窄或閉塞導致的腦組織壞死，繼而導致大腦缺血缺氧，產生大量活性氧（ROS），雖然機體本身有一定清除自由基的功能，但是急性缺血性腦卒中導致的ROS會超出機體的清除能力，從而造成不可逆地損傷血管內皮細胞和神經元[10]?？梢詫е禄颊叱霈F嚴重的認知功能障礙、運動功能障礙、感覺障礙、語言障礙，甚至發生死亡的嚴重不良事件。目前對應缺血性腦卒中患者的急性期主要是應用西藥治療[11]，其中溶栓藥物最為常用[12]。溶栓藥物可以溶解相關病灶處血栓，從而恢復血供，改善缺血組織的供氧。通過靜脈溶栓可以盡快恢復供血和供養，但是活性氧仍然會存在，所以不少學者認為急性缺血性腦卒中需要應用神經保護藥物并且認為神經保護治療急性缺血性腦卒是除了緩解急性缺血治療之外的另一種有效的措施。神經保護藥物治療急性缺血性中風已有幾十年的研究歷史，主要是通過神經因子來修復受損的神經元，并且還能激活相關神經元酶的活性，從而促進神經元的生長，依達拉奉是目前唯一被廣泛用于臨床的藥物。距今為止，已經進行了多項項臨床試驗來評估依達拉奉對急性缺血性腦卒中患者的療效，這些試驗大多證明依達拉奉對大腦功能預后具有良好的影響。例如，一項納入11508名急性缺血性腦卒中患者的回顧性觀察研究結果顯示，早期使用依達拉奉與出院時良好的功能結局、更低的住院死亡率和入院后腦出血的減少顯著相關[13]。另外一項源于日本中風數據庫的回顧性隊列研究結果同樣表明依達拉奉對急性缺血性腦卒中患者具有顯著的有益作用[14]。本研究發現兩組患者NIHSS評分、Barthel指數、TNF-α和IL-1β水平比較無明顯差異，治療后NIHSS評分、TNF-α和IL-1β水平都明顯降低，Barthel指數明顯增加，且觀察組幅度更大，說明依達拉奉右莰醇注射液上較依達拉奉注射液神經保護功能作用和提高日常生活能力作用更明顯。本研究也觀察了兩組患者住院期間的顱內出血和不良反應發生率情況，結果顯示兩組無明顯差異，說明依達拉奉右莰醇注射液上較依達拉奉注射液的安全性相當。依達拉奉是通過清除ROS，抑制脂質過氧化而發揮神經保護作用。依達拉奉以陰離子形式在體內存在可以捕捉ROS，清除自由基。研究發現依達拉奉注射液可以降低炎癥水平，減輕腦水腫，改善患者預后[15]。依達拉奉右莰醇注射液作為一種新型的神經保護劑，是我國自主研發的I類創新藥物，由依達拉奉與右坎醇以4∶1的比例構成的多靶點神經保護劑，右坎醇具有抗炎作用，能夠抑制TNF-α、環氧合酶2、誘導型-氧化鈉合酶（iNOS）等炎性細胞因子，聯合使用的增效機制是發揮依達拉奉和莰醇在保護神經功能方面的協同作用。研究發現右莰醇在腦缺血損傷的各個時期都可以發揮作用，右莰醇可以提高患者對ROS和自由基的清除能力，改善腦部的缺血缺氧，提高NO合酶的活性，抑制Ca2+超載，抑制炎癥水平，并且還可以促進腦血管和神經元的損傷修復[16]。2021年美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）官方期刊STROKE雜志正式發表了依達拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中Ⅲ期臨床研究結果，這是一項來自中國本土的多中心、隨機雙盲、陽性對照Ⅲ期臨床研究[17]，研究結果顯示相比于依達拉奉，依達拉奉右莰醇顯著提高了急性缺血性腦卒中患者90天功能獨立的比例。2021年張黎賓等[18]對阿替普酶聯合依達拉奉右莰醇治療急性缺血性腦卒中的療效進行了對比分析，他們納入了山西省大同市第五人民醫院的80例急性缺血性腦卒中患者，對比使用阿替普酶聯合依達拉奉和阿替普酶聯合依達拉奉右莰醇治療急性缺血性腦卒中，研究結果顯示阿替普酶聯合依達拉奉右莰醇在急性缺血性腦卒患者中能夠有效降低TNF-α、IL-1β、iNOS等細胞因子水平，顯著改善神經功能，且更為安全。

依達拉奉和右莰醇聯合以后從理論上可以進一步提高神經功能保護作用，使急性缺血性卒中患者能夠獲得一個良好的預后。雖然在目前的一些臨床研究中顯示具有良好的療效，但是在急性缺血性卒中患者中使用依達拉奉右莰醇的大規模隨機臨床研究還比較少，因為依達拉奉右莰醇注射液上市時間還比較短，仍有待進一步的研究，提供更多的臨床證據。

綜上所述，阿托伐他汀聯合依達拉奉右坎醇治療急性缺血性腦卒可以改善神經功能、提高日常生活能力和降低炎癥水平，安全性與依達拉奉注射液相當，值得臨床推廣。