阿替普酶治療急性腦梗死患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響因素

王 偉，宮秀群，余 亮

（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城第一醫(yī)院/鹽城市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鹽城 224001；2.淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 淮南 232001）

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是常見(jiàn)的臨床急癥，主要是由血栓或栓塞性動(dòng)脈閉塞所引起的局部腦組織血流供應(yīng)不足，導(dǎo)致局灶性神經(jīng)功能障礙。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，腦梗死的發(fā)病率逐年上升，流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，我國(guó)每年新發(fā)卒中約240 萬(wàn)人，年卒中相關(guān)死亡人數(shù)約110 萬(wàn)人，幸存者中3/4 遺留不同程度的殘疾。溶栓治療是腦梗死超早期最有效的治療手段，阿替普酶是最常用的溶栓藥物，其可促進(jìn)血管再通，挽救缺血半暗帶，恢復(fù)神經(jīng)功能，改善患者預(yù)后。然而仍有部分患者溶栓后遺留一定程度的殘疾。本研究結(jié)合2018 年10 月-2019 年9 月我院收治的139 例急性腦梗死患者臨床資料，分析阿替普酶靜脈溶栓后的臨床轉(zhuǎn)歸及影響因素，以期為該類患者臨床診療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018 年10 月-2019 年9 月淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者139 例作為研究對(duì)象。根據(jù)發(fā)病3 個(gè)月后臨床轉(zhuǎn)歸情況分為轉(zhuǎn)歸良好組和轉(zhuǎn)歸不良組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80 歲；③在發(fā)病4.5 h 內(nèi)開(kāi)始阿替普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg，上限90 mg）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)有頭部外傷史、急性腦梗死病史、心肌梗死病史；②近3 個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史，近3 周有胃腸道或泌尿道出血史，近2 周行大型外科手術(shù)；③近1 周有不易壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑤收縮壓＞180 mmHg 或舒張壓＞110 mmHg（藥物干預(yù)后仍未達(dá)標(biāo)）；⑥已知為出血體質(zhì)或口服抗凝藥，48 h 內(nèi)接受過(guò)肝素治療，且凝血酶原時(shí)間高于實(shí)驗(yàn)室正常上限，血小板＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L；⑦急性腦梗死伴癲癇發(fā)作者；⑧顱內(nèi)出血性疾病。本研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象或監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、血壓（舒張壓、收縮壓）、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史、心房顫動(dòng)史、腦梗死病史、吸煙史、飲酒史及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、隨機(jī)血糖、空腹血糖、肌酐、尿素氮、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞）、基線NIHSS 評(píng)分、溶栓時(shí)間窗及發(fā)病到治療時(shí)間。NIHSS 評(píng)分：使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)估急性腦梗死患者的病情嚴(yán)重程度，評(píng)分范圍為0～42 分，評(píng)分越高表明患者神經(jīng)受損越嚴(yán)重。根據(jù)患者臨床轉(zhuǎn)歸情況分為轉(zhuǎn)歸良好組和轉(zhuǎn)歸不良組。臨床轉(zhuǎn)歸：使用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale）評(píng)價(jià)臨床轉(zhuǎn)歸，轉(zhuǎn)歸良好：0～2 分，轉(zhuǎn)歸不良：＞2 分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，兩組間比較采用X2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析影響阿替普酶靜脈溶栓患者3 個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響阿替普酶溶栓臨床轉(zhuǎn)歸的單因素分析 共納入139 例急性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受了阿替普酶靜脈溶栓治療，年齡18～80 歲，平均年齡（68.01±13.48）歲；男86 例（61.87%），女53 例（38.13%）；其中轉(zhuǎn)歸良好71 例（51.08%），轉(zhuǎn)歸不良68 例（48.92%），兩組年齡、收縮壓、隨機(jī)血糖、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線NIHSS 評(píng)分、溶栓時(shí)間窗比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 影響阿替普酶溶栓臨床轉(zhuǎn)歸的單因素分析[，M（P25，P75）]

表1 影響阿替普酶溶栓臨床轉(zhuǎn)歸的單因素分析[，M（P25，P75）]

表1 （續(xù)）

2.2 影響阿替普酶溶栓臨床轉(zhuǎn)歸的多因素Logistic回歸分析 將年齡、收縮壓、隨機(jī)血糖、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線NIHSS 評(píng)分、溶栓時(shí)間窗為自變量，臨床轉(zhuǎn)歸作為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示基線NIHSS 評(píng)分、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性腦梗死患者3 個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 影響阿替普酶溶栓臨床轉(zhuǎn)歸的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

急性腦梗死最有效的治療方法是在發(fā)病的超早期進(jìn)行溶栓治療。阿替普酶作為最重要的溶栓藥物，其有效性已被臨床廣泛證明。然而由于個(gè)體的年齡、性別、既往病史、發(fā)病時(shí)間等的異質(zhì)性，導(dǎo)致患者的預(yù)后存在差異。探討阿替普酶靜脈溶栓的影響因素，在急性腦梗死的超早期進(jìn)行評(píng)估和干預(yù)，有利于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，139 例急性腦梗死患者在發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受了阿替普酶靜脈溶栓治療，其中轉(zhuǎn)歸良好71 例（51.08%），轉(zhuǎn)歸不良68 例（48.92%），兩組年齡、收縮壓、隨機(jī)血糖、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線NIHSS 評(píng)分、溶栓時(shí)間窗比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且多因素Logistic回歸分析顯示，基線NIHSS 評(píng)分、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性腦梗死患者3 個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NIHSS 評(píng)分是使用最廣泛的卒中評(píng)價(jià)量表，包括意識(shí)水平、運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)等項(xiàng)目，不僅反映了卒中的嚴(yán)重程度，也是卒中轉(zhuǎn)歸的重要因素。研究表明[2]，不論是溶栓還是非溶栓治療，患者3～6 個(gè)月的預(yù)后隨著NIHSS 評(píng)分的增高而顯著降低。盡管患者來(lái)院時(shí)的NIHSS 評(píng)分無(wú)法干預(yù)，但可根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行患者的分層管理，降低并發(fā)癥及死亡率。如靜脈溶栓僅能增加1%的重度卒中（NIHSS 評(píng)分＞21 分）患者獲益，而病死率增加2.1%[2]。本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前的NIHSS 評(píng)分與3 個(gè)月后的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)，且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即NIHSS評(píng)分越高，患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，轉(zhuǎn)歸越差。Mistry EA 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者死亡率隨NIHSS評(píng)分升高而增加，死亡患者的NIHSS 評(píng)分顯著高于存活患者，提示NIHSS 評(píng)分輕、中度的患者溶栓獲益更多。然而NIHSS 評(píng)分仍存在一些局限性，如梗塞累及后循環(huán)的患者可能僅有軀干共濟(jì)失調(diào)、視力下降、霍納氏綜合征和記憶障礙等癥狀，此時(shí)NIHSS評(píng)分甚至可能為0 分[4]。除了NIHSS 評(píng)分外，對(duì)患者的評(píng)估需要結(jié)合性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、個(gè)人史、既往史等做出綜合判斷。

腦缺血后某一動(dòng)脈供血區(qū)血流下降，在缺血區(qū)不同部位的缺血程度不同，血流量最低部位缺血最為嚴(yán)重，稱為梗死核心區(qū)。由于側(cè)支循環(huán)的存在和建立，核心區(qū)周圍的血流量盡管已經(jīng)降低到可能導(dǎo)致腦細(xì)胞膜電位衰竭，但未達(dá)到神經(jīng)元死亡的閾值，此區(qū)域稱為缺血半暗帶。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，缺血半暗帶的腦血流量逐漸減少，最終造成此部分腦組織不可逆的死亡。如果能夠及時(shí)干預(yù)、恢復(fù)此區(qū)域的腦血流量，缺血半暗帶的腦組織仍可能存活，這是腦梗死超早期溶栓的理論基石。既往研究證實(shí)[5，6]，急性腦梗死發(fā)生3 h 內(nèi)給予阿替普酶靜脈溶栓治療可改善患者臨床結(jié)局，但因溶栓時(shí)間窗窄，院前、院內(nèi)延誤及患者或家屬的顧慮等多種因素導(dǎo)致靜脈溶栓的比例較低。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]將急性腦梗死的溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大到4.5 h。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 h 以內(nèi)的溶栓轉(zhuǎn)歸優(yōu)于3～4.5 h，去除混雜因素后時(shí)間不是影響臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管3～4.5 h 溶栓仍會(huì)有益處，仍需盡快啟動(dòng)溶栓治療，因越早溶栓獲益越大[7]，縮短DNT 時(shí)間是改善臨床轉(zhuǎn)歸的有效途徑之一。

年齡是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，與年輕患者相比，老年患者的腦梗死會(huì)造成更為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。調(diào)查發(fā)現(xiàn)[8]，腦梗死30 d 內(nèi)的死亡率在45～64歲、65～74 歲和75 歲及以上人群中分別為15%、18%和36%。Muruet W 等[9]調(diào)查了腦梗死患者的長(zhǎng)期生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論NIHSS 評(píng)分如何，＞75 歲年齡組患者的年死亡率是75 歲以下年齡組的2～4 倍。高齡患者的臨床轉(zhuǎn)歸更差，可能與伴發(fā)其他疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、房顫、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。

急性期血壓升高被認(rèn)為與不良預(yù)后有關(guān)，血壓升高可能反映了先前存在有高血壓病及相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)血壓過(guò)高會(huì)增加腦水腫及腦出血風(fēng)險(xiǎn)。盤(pán)愛(ài)花等[11]研究報(bào)道，靜脈溶栓治療后血壓未干預(yù)組患者的血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 更高，合并更多的并發(fā)癥，且3 個(gè)月預(yù)后更差。盡管降低血壓對(duì)心腦血管病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的都有明確的益處，但在腦梗死急性期的降壓對(duì)預(yù)后的作用尚未確定。有研究表明[12，13]，急性期強(qiáng)化降壓治療并不能改善急性腦梗死的遠(yuǎn)期預(yù)后，可能是強(qiáng)化降壓加重了半暗帶的損傷。Bangalore S 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓低于或高于150 mmHg 均會(huì)增加患者住院時(shí)間、殘疾程度及死亡率，收縮壓與預(yù)后呈J型或U型關(guān)系，然而降低收縮壓可減少溶栓后出血并發(fā)癥，提示調(diào)控腦梗死后血壓的最佳區(qū)間可能還需要更多的研究。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，炎癥因素參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。中性粒細(xì)胞通過(guò)向動(dòng)脈粥樣硬化處募集、損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能、分泌顆粒蛋白誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化處，激活吞噬細(xì)胞并促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，增加粥樣斑塊易損性，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[15]。中性粒細(xì)胞還是急性腦梗死后參與腦組織損傷的主要白細(xì)胞亞型，其數(shù)量反映炎癥的活躍程度[16，17]。急性腦梗死早期中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與腦梗死嚴(yán)重程度和梗死體積呈正相關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)歸不良組中性粒細(xì)胞較良好組顯著增高，且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性腦梗死患者3 個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦梗死發(fā)生后，中性粒細(xì)胞被迅速招募到缺血部位，通過(guò)釋放氧自由基、蛋白酶和白三烯導(dǎo)致組織損傷[19]，高血糖可顯著增強(qiáng)中性粒細(xì)胞在缺血組織周圍的浸潤(rùn)，引起更加嚴(yán)重的腦損傷[20]。有研究嘗試通過(guò)減少中性粒細(xì)胞的生成、降低在動(dòng)脈粥樣斑塊處的募集、抑制中性粒細(xì)胞對(duì)血小板的激活等方面減輕中性粒細(xì)胞參與的病理生理過(guò)程[21，22]，但中性粒細(xì)胞是人體防御功能的重要組成部分，對(duì)其干擾可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，需謹(jǐn)慎尋找特異性靶點(diǎn)，以盡可能降低不良反應(yīng)。

此外，入院后空腹血糖與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。目前已有研究證實(shí)[23]，急性腦梗死患者無(wú)論是否患有糖尿病，血糖水平的升高均會(huì)加重腦組織損傷和神經(jīng)功能障礙，增加病死率。另有研究發(fā)現(xiàn)[24]，高血糖患者接受溶栓治療后血管再通時(shí)間延遲，且與溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血、死亡事件及其他不良事件相關(guān)。高血糖不僅可直接損傷缺血腦組織，還可通過(guò)降低血管再通幾率、減少缺血再灌注療效、增加再灌注損傷等方面影響患者預(yù)后[25]。高血糖可影響多個(gè)病理生理途徑，如高血糖損傷內(nèi)皮功能[26]、干擾凝血和纖溶途徑通路[27]、損害微血管反應(yīng)性影響再灌注、增加血腦屏障通透性加重腦水腫等。盡管高血糖增加溶栓患者不良預(yù)后，然而現(xiàn)有的RCT 研究發(fā)現(xiàn)積極控制血糖未能使溶栓患者獲益且可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[28]，可能與RCT 研究中患者的低血糖發(fā)生率高、啟動(dòng)降糖時(shí)間延遲等因素有關(guān)，未來(lái)需進(jìn)一步改進(jìn)研究方案以得到更可靠的結(jié)論。

綜上所述，基線NIHSS 評(píng)分、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性腦梗死患者靜脈溶栓轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但因本研究是單中心回顧性研究，納入樣本量較小，未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪，需行長(zhǎng)期、多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論的可靠性。