基于濕熱阻絡(luò)理論加味半夏瀉心湯治療胃癌前病變脾胃濕熱證療效觀察※

洪武漢 王振賢 李 娥 李枝錦

(1.海南省海口市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 海口 570216；2.海南省?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院脾胃科，海南 海口 570216)

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展呈多步驟、漸進(jìn)過程[1-3]。胃癌前病變是指在慢性萎縮性胃炎基礎(chǔ)上伴有腸上皮化生和(或)異型增生的一種病理狀態(tài)，同時也是正常胃黏膜逐步癌變的關(guān)鍵階段，因此及早識別并積極有效地逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，阻斷其向胃癌進(jìn)展是防治胃癌的重要措施[4]。

胃癌前病變屬于中醫(yī)學(xué)“胃痞”范疇，本課題組在中醫(yī)整體觀念、濕熱阻絡(luò)理論指導(dǎo)下，提出“脾胃虛弱—脾胃濕熱—濕熱阻絡(luò)—絡(luò)阻成積”病機(jī)演變過程，治療原則以調(diào)理脾胃、補(bǔ)虛祛實、寒熱并用、辛開苦降、補(bǔ)瀉兼施等“和解”法，通過祛濕清熱、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通絡(luò)來達(dá)到人體陰陽氣血平和。 加味半夏瀉心湯辛開苦降，寒熱平調(diào)，能夠較好地改善胃癌前病變的多項指標(biāo)，明顯提高臨床療效[5-7]。本研究基于濕熱阻絡(luò)理論采用加味半夏瀉心湯治療胃癌前病變脾胃濕熱證患者53例，并與常規(guī)給予維酶素治療53例對照，觀察臨床療效及對患者胃黏膜病理改變、中醫(yī)證候的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年12海南省?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院脾胃科門診(35例)及住院(71例)胃癌前病變脾胃濕熱證患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各53例，男45例，女61例，年齡30～68歲，病程2～30年。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識意見(2017，上海)》[8]。根據(jù)患者的臨床癥狀、胃鏡檢查胃黏膜胃鏡象(黏膜白或花斑、血管透見、黏膜粗糙、隆起結(jié)節(jié)、紅斑、糜爛、黏膜內(nèi)出血)和胃黏膜病理活檢結(jié)果(胃黏膜腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生)做出診斷。

中醫(yī)診斷參照《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]脾胃濕熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：心下脹滿，胃痛，便溏，倦怠乏力；次癥：納呆，噯氣，口淡不渴；舌脈：舌質(zhì)淡紫，苔薄黃膩，脈細(xì)滑。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢性萎縮性胃炎的診斷及相關(guān)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為脾胃濕熱證；年齡30～72歲；患者簽署知情同意書；14C呼吸試驗Hp感染為陰性的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文件號：HKSZYYYLL-2022(科)-17]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有嚴(yán)重的神經(jīng)、血液、心腦血管疾病者；患有抑郁等嚴(yán)重的精神疾病或認(rèn)知障礙者；對中藥過敏者。

1.2.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差自動退出者；治療過程出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷試驗者；臨床資料缺失影響療效評估者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予加味半夏瀉心湯。藥物組成：姜半夏10 g，黃連5 g，黃芩10 g，干姜10 g，人參5 g，大棗5枚，炙甘草6 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，白花蛇舌草15 g，浙貝母15 g，全蝎5 g，牡蠣20 g，雞血藤15 g。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，每次100 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.2 對照組 維酶素片(洛陽伊龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41024769，規(guī)格0.2 g/片)，每次4片，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參照《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]，主癥：心下脹滿、胃痛、便溏、倦怠乏力分4個等級，0分為沒有，2分為較輕，4分為中等，6分為嚴(yán)重。次癥：納呆、噯氣、口淡不渴分4個等級，0分為沒有，1分為較輕，2分為中等，3分為嚴(yán)重。積分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 胃黏膜病變評分 參照《慢性胃炎的內(nèi)鏡分型分級標(biāo)準(zhǔn)及治療試行意見》[10]和《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見(2009年，深圳)》[11]制定胃鏡下胃黏膜病變評分標(biāo)準(zhǔn)：黏膜白或花斑、血管透見、黏膜粗糙、隆起結(jié)節(jié)，按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分；紅斑、糜爛、黏膜內(nèi)出血，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

1.5 胃黏膜病理活檢療效標(biāo)準(zhǔn) 治療前后取胃黏膜病理活檢，參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見(2009年，深圳)》[11]，療效判定分為痊愈、顯效、有效、無效，分別對應(yīng)病理活檢結(jié)果。痊愈:腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生消失；顯效:腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生減輕 2 個級度；有效:腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生減輕；無效:達(dá)不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者。

1.6 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定[12]， 臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減分率≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善,證候積分減分率≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減分率≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減分率<30%。證候積分減分率(尼莫地平法)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療前中醫(yī)證候評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后中醫(yī)證候各項評分和總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率84.90%(45/53)， 對照組66.03%(35/53)， 2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較 例(﹪)

2.3 2組治療前后胃黏膜病變評分比較 2組治療前胃黏膜病變評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后胃黏膜病變評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組治療后(P<0.05)。 見表4。

表4 2組治療前后胃黏膜病變評分比較 分，

2.4 2組胃黏膜病理活檢療效比較 治療組胃黏膜病理活檢療效總有效率83.02%(44/53)，對照組66.04%(35/53)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組胃黏膜病理活檢療效優(yōu)于對照組。見表5。

表5 2組胃黏膜病理活檢療效比較 例(﹪)

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查表明，胃癌發(fā)病率居世界惡性腫瘤的第5位，死亡率居第3位[13]。根據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)報告，每年新發(fā)展為胃癌病例占癌癥新發(fā)病例的5.7%，其中我國胃癌預(yù)估新發(fā)病例占40%[14]。目前我國發(fā)生的胃癌約90%屬于進(jìn)展期，5年生存率仍低于30%，而早期胃癌治療后5年生存率可超過90%[15]。胃癌的發(fā)生經(jīng)歷了正常胃黏膜—非萎縮性胃炎—萎縮—腸上皮化生—異型增生—癌[16]過程。由于針對胃癌的一級預(yù)防比較困難，胃癌的二級預(yù)防成為了重要內(nèi)容[17]。胃鏡檢查和胃黏膜的病理活檢檢查是胃癌前病變診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[18]。胃癌前病變是與胃癌相關(guān)的良性疾病，胃癌前病變發(fā)生胃癌的幾率增加，臨床中告知患者定期復(fù)查，癥狀加重隨時復(fù)查胃鏡并病理檢查。目前，胃鏡的普及使胃癌前病變診斷率越來越高，所以胃癌前病變的治療隨之增多。因此，阻斷癌前病變到癌變的進(jìn)一步發(fā)展和降低胃癌的發(fā)病率非常關(guān)鍵[19]。輕度的胃癌前病變以藥物治療和定期復(fù)查為主，西藥在阻止胃癌前病變發(fā)展至胃癌方面效果尚不理想。近年來中醫(yī)藥在治療胃癌前病變中越來越受到重視，在治療胃癌前病變方面則有更多的嘗試，并具有獨特的優(yōu)勢，相對西藥治療來說更加安全和有效[20]。吳賢等[21]研究顯示，研究組口服益氣扶正湯3個月后，胃癌前病變患者血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對照組，胃癌前病變患者胃黏膜組織蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)通路的表達(dá)量和表達(dá)率低于對照組，證實中醫(yī)藥治療具有阻斷以及逆轉(zhuǎn)胃癌前病變等作用。

本研究主要針對?？诘貐^(qū)居民，應(yīng)首先了解海口地區(qū)的氣候環(huán)境和人民生活習(xí)慣,方能符合三因治宜原則。海口地區(qū)屬于熱帶海洋性季風(fēng)氣候，全年潮熱，雨量充沛，多風(fēng)濕夾熱,易致濕熱內(nèi)困或郁熱內(nèi)生。正如《溫?zé)嵴摗匪浴瓣柾|，胃濕恒多；在陰盛之體，脾濕亦不少，然其化熱則一”，《濕熱病篇》曰“濕熱病屬陽明太陰經(jīng)者居多”，《素問·經(jīng)脈別論》所言“怯者，則著而為病”，但又有其不同的發(fā)病特點,與人體的正氣強(qiáng)弱密切相關(guān),即“邪之所湊,其氣必虛”,正氣虛是外邪乘入的必要條件,也就是說,外因只有通過內(nèi)因才能致病[22]。金·李杲《脾胃論·脾胃虛實傳變論》說 ：“若胃氣之本弱，飲食自倍……而諸病之所由生也。”清·葉天士所言“吾吳濕邪害人最廣”“安身處江南濕熱之鄉(xiāng)”。朱丹溪《格致余論》言“東南地土卑弱，濕熱相火為病者最多”，體內(nèi)先有濕熱內(nèi)伏，加之地理環(huán)境相對潮濕則更容易引起疾病，即 “濕飲停聚，客邪再至,內(nèi)外相引,故病濕熱”[23](薛生白《濕熱病篇》)。梁靜秋等[24]研究中，治療組胃癌前病變患者共455例，脾胃濕熱型132例，占29.01%。徐曉惠等[25]通過觀察篩選分析慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證患者與慢性萎縮性胃炎胃絡(luò)瘀血證患者尿液代謝組學(xué)的變化，發(fā)現(xiàn)脾胃濕熱日久發(fā)展到絡(luò)阻成瘀化積有一定關(guān)聯(lián)性。說明由脾胃濕熱導(dǎo)致的胃癌前病變居多。謝晶日教授認(rèn)為，胃癌前病變病機(jī)復(fù)雜，從陰陽、寒熱、虛實、輕重、攻補(bǔ)、升降等方面立論，治療以“治中焦如衡”為大法，對胃癌前病變脾胃濕熱型患者以半夏瀉心湯加減[26]。綜上可見，濕、熱、瘀是胃癌前病變常見的致病因素。

胃癌前病變屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃痛”“嘈雜”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃氣不降則生熱，脾氣不升則生寒濕，日久濕熱蘊結(jié)于中焦，或濕濁之邪蘊久而化熱，濕熱之邪久而生痰、聚瘀、成毒，同時還有胃虛、胃中有飲，故見腹中雷鳴或便溏，中虛不能化氣，故令痞而滿，胃虛客氣上逆，故令干嘔、心煩不得安。正如葉天士所言“初起在氣在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，傷及胃絡(luò)，導(dǎo)致胃絡(luò)瘀阻，而成痞成結(jié)。綜上，我們提出胃癌前病變“脾胃虛弱—脾胃濕熱—濕熱阻絡(luò)—絡(luò)阻成積”病機(jī)演變過程，確立其基本病機(jī)為濕熱日久，阻滯經(jīng)絡(luò)，瘀阻而成。臨證主要以祛濕清熱、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通絡(luò)為治則，通過脾胃調(diào)理、補(bǔ)虛祛實、寒熱并用、辛開苦降、補(bǔ)瀉兼施等“和解”法來調(diào)節(jié)人體陰陽氣血，從而抑制胃癌病變過程，達(dá)到控制病情惡化的目的。

加味半夏瀉心湯為半夏瀉心湯加減而來。方中半夏性溫味辛，干姜性熱味辛，化飲祛濕，止嘔散痞，除痞，黃連、黃芩性寒味苦，瀉除痞熱，共為君藥，寒熱并用，辛開苦降。人參、炙甘草、大棗補(bǔ)脾益氣，共為臣藥，達(dá)到扶助正氣，助君藥托邪外出。三棱、莪術(shù)活血消癥,軟堅散結(jié)，黃芩相須為用, 為《壽世保元》莪術(shù)散，消散積聚，用治瘀阻日久而成的癥瘕痞塊積聚之癥；白花蛇舌草《廣西中藥志》言“白花蛇舌草治療蛇毒咬傷……癌腫等”，瀉熱毒，抗癌腫；牡蠣味咸,軟堅散結(jié),適用于癥瘕積聚等痰火、瘀血結(jié)聚病證，與浙貝母配伍，如《醫(yī)學(xué)新悟》消瘰丸，用治氣滯血瘀的癥瘕積聚，常與三棱、莪術(shù)等破氣、逐瘀之品配伍；全蝎通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)；雞血藤活血補(bǔ)血，活血而不傷正，《本草正義》：“去瘀血，生新血，流利經(jīng)脈?！惫矠樽羲?，達(dá)到經(jīng)絡(luò)通、癥積消、瘀血散。炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共奏祛濕清熱、健脾祛痰、活血化瘀、解毒通絡(luò)之功。符嬌文等[27]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯通過調(diào)節(jié)器胃黏膜中B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)和表皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá)，改善胃黏膜炎癥，阻斷或逆轉(zhuǎn)腸上皮化生、異型增生。本研究結(jié)果顯示，治療12周，治療組中醫(yī)證候各項評分及總分均低于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效高于對照組(P<0.05)。

胃癌前病變是借助內(nèi)鏡及病理而診斷的疾病，其作為中醫(yī)傳統(tǒng)辨證的必要補(bǔ)充，可幫助提高臨床療效[28]。根據(jù)微觀辨證選擇“通行或散結(jié)藥”以通中寓補(bǔ)，通補(bǔ)結(jié)合，緩圖求效[29]。微觀指標(biāo)通常指經(jīng)過檢查儀器設(shè)備采集到的客觀征象[30]。通過胃鏡、病理等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷結(jié)果與傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治相結(jié)合，不僅能改善患者臨床癥狀，還能幫助患者改善胃黏膜病理狀態(tài)，減輕患者身心負(fù)擔(dān)，降低胃癌發(fā)病率[31]。林吉品[32]提出“先消除癥狀，再祛除病灶，最后鞏固善后”三步法治療，其中祛除病灶為結(jié)合胃黏膜微觀辨證治療，將中醫(yī)辨證的內(nèi)涵延伸至微觀，提高了中醫(yī)辨證的準(zhǔn)確性及臨床療效。葉浩等[33]研究胃癌前病變患者96例，治療組給予口服半夏瀉心湯24周，微觀辨證觀察胃黏膜胃鏡象(充血、水腫、糜爛、黏膜白相、顆粒增生、血管透見)，治療后各項評分明顯低于對照組。本研究結(jié)果顯示，治療12周治療組胃黏膜病變(黏膜白或花斑、血管透見、黏膜粗糙、隆起結(jié)節(jié)、紅斑、糜爛、黏膜內(nèi)出血)各項評分均低于對照組(P<0.05)，胃黏膜病變療效高于對照組(P<0.05)。

綜上所述，加味半夏瀉心湯治療胃癌前病變脾胃濕熱證患者可通過調(diào)節(jié)脾胃功能，增加胃黏膜血供，促進(jìn)胃微循環(huán)，從而改善胃黏膜炎癥，阻斷或逆轉(zhuǎn)腸上皮化生、異型增生，臨床療效顯著。研究顯示，在中醫(yī)整體觀念指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療可修復(fù)胃黏膜損傷，有效改善胃黏膜炎性反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能，部分患者胃黏膜萎縮可改善或逆轉(zhuǎn)，減少癌變率[34]。本研究也存在不足之處，如研究時間還需延長、需要基礎(chǔ)性研究提供支撐及擴(kuò)大樣本量等，這也是今后研究的方向。