吉非替尼聯合GP 化療方案對晚期EGFR 突變非小細胞肺癌患者療效及血清腫瘤標志物的影響

逯仁波

（哈爾濱市第一醫院腫瘤內科，黑龍江哈爾濱 150000）

晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者多存在轉移病灶或因身體原因無法實施手術，僅能通過放化療治療[1]。GP 化療方案可通過吉西他濱與順鉑有效殺滅癌細胞，延長晚期NSCLC 患者的生存時間[2]。但GP 化療方案的精準性較差，在殺死癌細胞的同時，也會抑制骨髓功能，對病情造成一定不良影響[3]。隨著臨床對肺癌發生分子機制的深入研究，多種治療靶點被陸續發現，針對不同靶點的治療藥物也被研發出來。吉非替尼是治療EGFR 突變NSCLC 的靶向藥物之一，是一種小分子EGFR 抑制劑，其通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷EGFR 信號通路，可有效抑制腫瘤細胞增長、轉移，并可促進腫瘤細胞凋亡[4]。將其與傳統GP 化療方案聯用，或可進一步提高療效，改善患者血清腫瘤標志物水平。基于此，本研究選取2019 年1 月—2020 年9 月我院收治的84 例晚期EGFR 突變NSCLC 患者，探討吉非替尼聯合GP 化療方案的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的84 例晚期EGFR 突變NSCLC患者。納入標準：經細胞學、影像學檢查，結合經皮肺穿刺活檢確診為NSCLC；基因檢測確診為EGFR 突變；入組前1 個月未接受其他抗腫瘤治療；預期壽命＞3 個月；患者及家屬了解治療風險，并簽署本次研究知情同意書。排除標準：既往有放化療、靶向藥物治療史者；并發全身炎癥性疾病、慢性感染者；存在自身免疫性疾病者。該研究已通過該院醫學倫理委員會審核批準。將使用GP 化療方案的42 例患者納入對照組，將使用吉非替尼聯合GP 化療方案的42 例患者納入觀察組。對照組中男29 例，女13 例；年齡38～80 歲，平均年齡（64.70±4.26）歲；TNM 分期：Ⅲb 期21 例，Ⅳ期21 例。觀察組中男27 例，女15 例；年齡42～83 歲，平均年齡（65.27±4.05）歲；TNM 分期：Ⅲb 期18 例，Ⅳ期24 例。兩組的各項一般資料比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組采用GP 化療方案治療：給予患者注射用鹽酸吉西他濱（仁合熙德隆藥業有限公司，國藥準字H20213148，規格1.0 g）1 000～1 250 mg/m2，30 min 內靜脈滴注完畢，于第1 天和第8 天給藥；給予患者順鉑注射液 （南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，規格20 mL∶20 mg）25 mg/m2，靜脈滴注，于第1～3 天給藥，21 d 為1 個療程。

觀察組采用吉非替尼聯合GP 化療方案治療：給予患者吉非替尼片 （Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，國藥準字J20180014，規格：0.25 g）早餐后口服，0.25 g/次，1 次/d，21 d 為1 個療程，GP 化療方案同對照組。

每個療程結束后行胸部CT 檢查，并復查血常規、肝腎功能等，如發生骨髓抑制應給予相應治療，待血細胞計數恢復正常后進入下一個化療療程；若患者病情持續進展、出現嚴重不良反應，則需立即停止化療，予以利尿、水化等治療。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床療效：于治療5 個療程后，檢查患者的腫瘤情況，按照實體腫瘤療效判定標準（RECIST）評估：腫瘤靶病灶完全消失且持續4 周以上為完全緩解（CR）；靶病灶的最大（橫徑×垂直徑）縮小＞50%且持續4 周以上為部分緩解（PR）；病灶未縮小也未明顯增大為疾病穩定（SD）；病灶最長直徑增加20%以上或出現新病灶為疾病進展（PD）。客觀緩解率=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）血清腫瘤標志物：于治療前、治療5 個療程后，分別采集患者空腹靜脈血4 mL，置于抗凝管中，送至實驗室測定血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）（正常參考值0～15.2 ng/mL）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）（正常參考值0～3.3 ng/mL）水平。（3）無進展生存期（PFS）：從首次化療第1 天開始到腫瘤發生進展的間隔時間。（4）不良反應：包括惡心嘔吐、白血胞缺乏、血小板缺乏、肝功能異常等。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料（臨床療效、不良反應等）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料 （NSE 水平、CYFRA21-1 水平、PFS等）用（±s）表示，采用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組的各項血清腫瘤標志物水平比較，組間差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療后，兩組的NSE、CYFRA21-1 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物對比[（±s），ng/mL]

表2 兩組血清腫瘤標志物對比[（±s），ng/mL]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組無進展生存期比較

對照組的PFS 為7.5～8.9 個月，平均PFS 為（7.97±1.22）個月；觀察組的PFS 為10.2～11.7 個月，平均PFS 為（10.95±1.34）個月。觀察組PFS 長于對照組，差異有統計學意義（t=10.657，P=0.000）。

2.4 兩組不良反應比較

兩組的惡心嘔吐、肝功能異常發生率比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的白細胞缺乏、血小板缺乏發生率均低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生率對比[n（%）]

3 討論

早期NSCLC 主要采用手術治療，但該病起病隱匿，多數患者確診時已進入中晚期，腫瘤細胞已經擴散轉移，錯失手術根治機會，臨床治療以全身化療為主[5]。

GP 是NSCLC 的標準化療方案，其中吉西他濱主要作用于組織細胞S 期，對晚期NSCLC 的有效率≥20%[6]。順鉑則主要利用其DNA 結合的特性，抑制癌細胞的復制、轉錄，進而影響RNA 及蛋白質的合成，致使癌細胞死亡[7]。吉西他濱聯合順鉑具有協同作用，可提高臨床療效，但存在較大的毒副反應，對機體細胞具有殺傷性，會進一步降低晚期NSCLC 患者的免疫力。吉非替尼是一種選擇性EGFR 抑制劑，能夠通過阻斷配體與受體的結合，抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷EGFR 信號通路，實現靶向治療，加快腫瘤細胞凋亡[8]。吉非替尼作為第一代靶向藥物，能夠精準地作用于靶標，調控腫瘤相關基因，對EGFR 突變NSCLC可表現出非常顯著的抗腫瘤效果。EGFR 突變NSCLC患者口服吉非替尼片后吸收較慢，半衰期在41 h 左右，每天服藥1 次，可在7～10 d 后達到穩態，與傳統細胞毒性藥物相比，其耐受性較好，患者痛苦小，且給藥方便，更易于患者接受。血清NSE 是NSCLC 臨床診斷、病情評估較為敏感的標志物；血清CYFRA21-1是主要用于檢測肺癌的腫瘤標記物。NSE、CYFRA21-1 表達水平可反映患者病情，亦可作為NSCLC 化療療效的評價指標。本研究結果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組，無進展生存期長于對照組，治療后NSE、CYFRA21-1 水平均低于對照組，白細胞缺乏、血小板缺乏發生率低于對照組（P＜0.05），提示吉非替尼聯合GP 化療方案能夠提高EGFR突變NSCLC 的治療效果，降低腫瘤標志物水平，安全可靠。

綜上所述，吉非替尼與GP 化療方案聯合應用，可互相補充，協同增強抗癌效果，抑制腫瘤細胞轉移及增值，減少化療所致血液毒性反應，延長無進展生存期，具有一定的臨床參考價值。