胰腺癌發病相關危險因素綜述

黃秀權　岑蘭英　王語陽　蘇拾香　覃月秋

【摘要】 胰腺癌惡性程度極高，早期診斷困難，患者確診時多已發展到中晚期，錯失最佳治療時間，預后差，嚴重影響人類的健康，所以通過篩查以便及早發現癌癥對延長胰腺癌患者的壽命十分重要，但也只有在高危人群中進行篩查才能達到利益最大化。因此，明確胰腺癌的危險因素尤為重要。本文根據近年來胰腺癌的研究資料，闡述胰腺癌發病的危險因素，以期為胰腺癌防治提供參考。

【關鍵詞】 胰腺癌 危險因素 綜述

Review of Risk Factors Associated with Pancreatic Cancer/HUANG Xiuquan， CEN Lanying， WANG Yuyang， SU Shixiang， QIN Yueqiu. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： -188

[Abstract] The malignant degree of pancreatic cancer is extremely high， and early diagnosis is difficult. Most patients have developed to the middle and late stages when diagnosed， missing the best treatment time and poor prognosis seriously affect human health. Therefore， early detection of cancer through screening is very important to prolong the life span of pancreatic cancer patients， but only screening in high-risk groups can achieve maximum benefits. Therefore， it is particularly important to identify the risk factors for pancreatic cancer. Based on the research data of pancreatic cancer in recent years， the risk factors of pancreatic cancer are described in this paper， in order to provide reference for the prevention and treatment of pancreatic cancer.

[Key words] Pancreatic cancer Risk factor Review

First-author's address： Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.041

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是消化道常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。由于預后不良，PC的死亡率幾乎與發病率相當，是人類癌癥死亡的第七大原因[1]。根據對28個歐洲國家的研究，預計到2025年PC將超過乳腺癌，成為癌癥死亡的第三大原因[2]。根據中國國家癌癥中心2021年統計數據顯示，PC位居我國男性惡性腫瘤發病率的第7位，女性第11位，居癌癥相關死亡率的第6位[3]。

胰腺是一個狹長的腹膜后位器官，橫置于腹后壁1～2腰椎體平面，其緊鄰胃、十二指腸、肝臟、膽管及椎旁肌肉，由于其解剖位置的特殊性，PC起病隱匿，早期癥狀不明顯，直到病情進展才出現腹痛、腹脹、消化不良、黃疸、消瘦、腰背部疼痛等非特異性臨床癥狀，與其他消化道疾病較難鑒別，且易造成誤診、漏診。PC的診斷主要依靠影像學、實驗室檢查和病理學檢查，得益于醫療技術的飛速發展，PC的診出率較前提高，但這些方法對早期病變的診斷能力仍有限。迄今為止，PC最好的治療手段仍是外科手術切除[4]，但PC早期診斷困難，多數經確診的患者均已發展至中晚期并發生轉移，失去了手術治療的機會，導致該病愈后極差，5年生存率僅為1%～5%[5-6]。故對于PC而言，最應強調疾病的一級預防，即病因預防。但PC的病因仍不明確，本文就現有研究發現的與PC發病相關的危險因素做綜述。

1 個體因素

1.1 年齡

多數腫瘤的發病往往與年齡相關，PC也不例外。有研究發現，年齡是PC發病的獨立危險因素，其發病率隨年齡的增長而增加[7-8]，大多數患者被診斷為PC的年齡在40～80歲[9]。

1.2 性別

多項研究發現，性別與PC的發生具有相關性，男性的發病率要普遍高于女性[7，10]，有學者統計指出，男性群體PC的發病率和死亡率均為女性群體的1.46倍[2]。這可能與男性群體更容易暴露于吸煙、飲酒等危險因素有關。

1.3 種族

相較于白種人和黃種人，黑種人PC的發生率和死亡率均較高[11-12]。且在我國新疆的一項研究也發現，不同民族PC患者的生存時間有顯著差異[13]，但該研究并不認為種族是PC發病的獨立危險因素，究其原因，可能是該因素與其他因素，如飲食習慣等共同作用所致。

1.4 血型

國內外多項研究提示血型與PC的發生有關。有研究認為，非O型血的人群患PC的風險更高[14-15]。然而，我國學者的另一項研究卻顯示O型血人群患PC的風險更高[16]。基于以上不同結論，血型是否為PC的發病危險因素，仍需進一步探究。

1.5 體內維生素D含量

維生素D能作為一種類固醇激素參與到細胞的生長與分化中。研究發現，人體內維生素D代謝產物25-羥基維生素D的含量與PC發病率呈負相關[17-18]，相關研究認為PC發病機制可能是維生素D能抑制癌細胞的增殖、誘導其凋亡[19]。有研究認為，維生素D改變腫瘤微環境，從而抑制腫瘤的生長[20]。

2 不良生活習慣

2.1 吸煙

煙草已被世界衛生組織列為人類Ⅰ類致癌物，在我國23種癌癥可控危險因素中，吸煙被認為是腫瘤發生最常見的環境危險因素[21]。研究發現，無論當前還是曾經吸煙，其患PC的風險均比從不吸煙的人群顯著增高，即使戒煙多年，患病風險仍會持續存在[22-23]。澳大利亞的一項研究表明，戒煙能降低PC的發生風險，戒煙越早，PC患病風險越低[24]。

2.2 飲酒

既往大量研究表明，酒精是多種惡性腫瘤的發病危險因素，且腫瘤的發病率隨飲酒量、飲酒年限的增加而增加[25]。有學者對全球500多項研究分析發現，長期大量飲酒的人群PC的發病風險會顯著增加[26]。Pang等[27]基于中國的一項大樣本前瞻性隊列也發現，每周飲酒且酒精含量超過420 g的人群，其PC發病風險約為不飲酒人群的1.6倍。

2.3 肥胖

隨著生活物質水平的提高，社會上肥胖人群顯著增加，而肥胖與PC等多種癌癥的發生發展有關。研究表明，與正常體重者相比，體重指數（BMI）>24 kg/m2的人群中，PC的發病風險明顯增加[7]。并且有學者認為，兒童時期體型肥胖與成年后患PC的風險存在密切聯系[28]。

2.4 飲食習慣

胰腺會分泌胰液參與食物的消化吸收，而不恰當的飲食結構可能會誘發PC的發生。有研究發現，長期大量攝入高脂、高糖食物及肉類，可以增加PC的發病風險[29]。反之，有研究發現，增加水果、蔬菜、大豆等低熱量食物可降低PC的發病風險[30-31]。有研究認為增加有抗氧化作用的葉酸和蛋氨酸的攝入量[32]，則可降低PC的發病風險。

3 疾病因素

3.1 糖尿病

有學者認為糖尿病家族史、2型糖尿病均可增加PC的發生風險[33]。一項大樣本隊列研究表明，相較于血糖正常人群，2型糖尿病患者PC的發病風險可增加2.17倍[34]。

3.2 高脂血癥

有關研究認為，血脂異常與惡性腫瘤的發展具有相關性。低密度脂蛋白膽固醇升高的人群，其血液系統惡性腫瘤發生的風險會增加約15倍[35]。而相較于血脂水平正常的人群，在高密度脂蛋白膽固醇降低的人群中，其生命周期內出現惡性腫瘤的風險增加了約6.5倍[36]。近年我國學者也發現總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低均與PC的發病相關[7]。

3.3 高血壓病

報道指出，高血壓可促進PC的發生發展[37]。有研究認為高血壓與PC預后存在緊密聯系[38]。高血壓還能加速PC患者死亡[39]。有人進行統計分析發現，高血壓還能增加PC術后復發率[40]。

3.4 乙肝病毒感染

我國是乙肝感染大國，現有乙肝感染人數不下1億人，而乙肝病毒感染不僅會導致肝癌的發生，還會誘使其他多系統惡性腫瘤的發生發展。研究顯示，無論是乙肝病毒攜帶者還是慢性乙型病毒性肝炎患者，其PC的發病風險均顯著增加，并且乙肝病毒感染還會減少PC患者的生存時間[41]。

3.5 幽門螺桿菌感染

一項Meta分析顯示，在亞洲人群中，幽門螺桿菌感染與PC的發病有關，其OR值為2.22[42]。Ai等[43]進行的一項研究顯示，PC患者幽門螺桿菌感染率顯著高于對照組，由此推測幽門螺桿菌可能是PC發病的高危因素。

3.6 慢性胰腺炎

有基礎研究認為，慢性胰腺炎可加速表達K-RasG12V致癌基因小鼠的PC發展，在減緩慢性胰腺炎發展后，其PC的進程也得到延緩[44]。也有報道指出，在患有慢性胰腺炎的人群中，發生PC的風險明顯高于無慢性胰腺炎的人群[45]。

3.7 遺傳

PC具有家族聚集性的特點，并且有5%～10%的PC與可遺傳的基因突變有關[46]，其中以KRAS基因突變與之最密切[47]。還有學者發現，相較于沒有PC家族史的人群，有家族史的人群PC的發病率顯著升高，并且發現有2個或以上PC直系親屬者，其生命周期中患PC的概率為23%[48]。此外，PC還與幾種高度特異性遺傳綜合征相關，如Peutz-Jeghers綜合征患者生命周期中患PC的危險性明顯增加[49]。

PC已取代肝癌成為新“癌中之王”，其早期癥狀不典型，診斷困難，且愈后極差，因此PC的預防最為關鍵。研究發現PC的發病與某些生物因素、不良生活方式、不合理營養及某些疾病有緊密關系，因此，為預防PC的發生，應該做到戒煙戒酒、合理飲食；對于患有高血壓、糖尿病、乙肝病毒感染、幽門螺桿菌感染、慢性胰腺炎，或具有家族性遺傳病、PC家族史的40歲以上的人群，更應做到定期體檢，以期達到預防或早期發現PC的目的。

參考文獻

[1] ARNOLD M，ABNET C C，NEALE R E，et al.Global burden of 5 major types of gastrointestinal cancer[J].Gastroenterology，2020，159（1）：335-349.

[2] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[3]國家衛生健康委辦公廳.胰腺癌診療指南（2022年版）[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（5）：1006-1030.

[4]朱鑫哲，李浩，徐華祥，等.2021年胰腺癌研究及診療新進展[J].中國癌癥雜志，2022，32（1）：1-12.

[5]付玉娟，劉揚帆.125I粒子植入術聯合GP化療治療中晚期胰腺癌臨床效果[J].中國地方病防治雜志，2018，33（6）：672.

[6] LAMBERT A，SCHWARZ L，BORBATH I，et al.An update on treatment options for pancreatic adenocarcinoma[J].Ther Adv Med Oncol，2019，11：1-43.

[7]楊小平.胰腺癌患者相關危險因素及臨床特征分析[D].蘭州：甘肅中醫藥大學，2022.

[8]趙江橋，薛芝敏，楊佳平，等.胰腺癌相關危險因素的病例對照研究[J].現代腫瘤醫學，2018，26（8）：1229-1232.

[9]吳萬龍，彭兵.胰腺癌流行病學及危險因素[J].中國普外基礎與臨床雜志，2019，26（12）：1500-1504.

[10]王小磊.胰腺癌發生相關危險因素的Meta分析[D].長春：吉林大學，2021.

[11] SINGAL V，SINGAL A K，KUO Y F.Racial disparities in treatment for pancreatic cancer and impact on survival：a population-based analysis[J].J Cancer Res Clin Oncol，2012，138（4）：715-722.

[12] TORRE L A，BRAY F，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[13]裴磊，胡悅，節陽華，等.新疆199例維漢兩民族中青年胰腺癌患者生存預后分析[J].臨床醫學研究與實踐，2021，6（6）：15-18.

[14] BEN Q，WANG K，YUAN Y，et al.Pancreatic cancer incidence and outcome in relation to ABO blood groups among Han Chinese patients：a case-control study[J].Int J Cancer，2011，128（5）：1179-1186.

[15] WOLPIN B M，KRAFT P，GROSS M，et al.Pancreatic cancer risk and ABO blood group alleles： results from the pancreatic cancer cohort consortium[J].Cancer Res，2010，70（3）：1015-1023.

[16]劉丹蕾，張寒仙，麥毅賢，等.ABO血型與消化道惡性腫瘤的相關性[J].海南醫學，2018，29（21）：3034-3037.

[17] ALTIERI B，GRANT W B，DELLA C S，et al.Vitamin D and pancreas：the role of sunshine vitamin in the pathogenesis of diabetes mellitus and pancreatic cancer[J].Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（16）：3472-3488.

[18] BAO Y，NG K，WOLPIN B M，et al.Predicted vitamin D status and pancreatic cancer risk in two prospective cohort studies[J].Br J Cancer，2010，102（9）：1422-1427.

[19] MOZ S，CONTRAN N，FACCO M，et al.Vitamin D prevents pancreatic cancer-induced apoptosis signaling of inflammatory cells[J].Biomolecules，2020，10（7）：1055-1069.

[20] WU X，HU W，LU L，et al.Repurposing vitamin D for treatment of human malignancies via targeting tumor microenvironment[J].Acta Pharm Sin B，2019，9（2）：203-219.

[21] CHEN W，XIA C，ZHENG R，et al.Disparities by province， age， and sex in site-specific cancer burden attributable to 23 potentially modifiable risk factors in China： a comparative risk assessment[J/OL].Lancet Glob Health，2019，7（2）：e257-e269.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30683243/.

[22] ZHANG Y，ZHU S，YUAN Z，et al.Risk factors and socio-economic burden in pancreatic ductal adenocarcinoma operation：a machine learning based analysis[J].BMC Cancer，2020，20（1）：1161-1182.

[23] LUGO A，PEVERI G，BOSETTI C，et al.Strong excess risk of pancreatic cancer for low frequency and duration of cigarette smoking：a comprehensive review and meta-analysis[J].Eur J Cancer，2018，104：117-126.

[24] ARRIAGA M E，VAJDIC C M，MACINNIS R J，et al.The burden of pancreatic cancer in Australia attributable to smoking[J].Med J Aust，2019，210（5）：213-220.

[25]羅偉平，嚴波，杜雨峰，等.飲酒與女性乳腺癌發病關系的病例對照研究[J].中山大學學報（醫學科學版），2016，37（3）：475-481.

[26] BAGNARDI V，ROTA M，BOTTERI E，et al.Alcohol consumption and site-specific cancer risk：a comprehensive dose-response meta-analysis[J].Br J Cancer，2015，112（3）：580-593.

[27] PANG Y，HOLMES M V，GUO Y，et al.Smoking， alcohol， and diet in relation to risk of pancreatic cancer in China： a prospective study of 0.5 million people[J].Cancer Med，2018，7（1）：229-239.

[28]武子明.兒童肥胖與成人胰腺癌風險的關聯[D].沈陽：中國醫科大學，2021.

[29] LIU S Z，CHEN W Q，WANG N，et al.Dietary factors and risk of pancreatic cancer： a multi-centre case-control study in China[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（18）：7947-7950.

[30] WU Q J，WU L，ZHENG L Q，et al.Consumption of fruit and vegetables reduces risk of pancreatic cancer： evidence from epidemiological studies[J].Eur J Cancer Prev，2016，25（3）：196-205.

[31] WANG J，ZHANG W，SUN L，et al.Dietary energy density is positively associated with risk of pancreatic cancer in urban Shanghai Chinese[J].J Nutr，2013，143（10）：1626-1629.

[32] WATERHOUSE M，RISCH H A，BOSETTI C，et al.Vitamin D and pancreatic cancer： a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Case-Control Consortium[J].Ann Oncol，2015，26（8）：1776-1783.

[33]黃愛，沈薇.胰腺癌患者危險因素及其臨床意義分析[J].重慶醫學，2018，47（8）：1064-1067.

[34] MAKHOUL I，YACOUB A，SIEGEL E.Type 2 diabetes mellitus is associated with increased risk of pancreatic cancer： a veteran administration registry study[J/OL].SAGE Open Med，2016，4：2103754257.https：//pubmed. ncbi.nlm. nih. gov/28348740/.

[35] LAGROST L，GIRARD C，GROSJEAN S，et al.Low preoperative cholesterol level is a risk factor of sepsis and poor clinical outcome in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].Crit Care Med，2014，42（5）：1065-1073.

[36] CHI P D，LIU W，CHEN H，et al.High-density lipoprotein cholesterol is a favorable prognostic factor and negatively correlated with C-reactive protein level in non-small cell lung carcinoma[J/OL].PLoS One， 2014，9（3）：e91080. https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24625581/.

[37]梅逸飛.消化科首診的胰腺癌臨床特征及相關危險因素分析[D].大連：大連醫科大學，2021.

[38] TINI G，SAROCCHI M，TOCCI G，et al.Arterial hypertension in cancer： the elephant in the room[J].Int J Cardiol，2019，281：133-139.

[39] MILAN A，PUGLISI E，FERRARI L，et al.Arterial hypertension and cancer[J].Int J Cancer，2014，134（10）：2269-2277.

[40]周永婕，王正峰，張澤亮，等.胰腺癌術后復發的相關危險因素分析[J].現代腫瘤醫學，2022，30（18）：3330-3335.

[41] DESAI R，PATEL U，SHARMA S，et al.Association between hepatitis B infection and pancreatic cancer： a population-based analysis in the United States[J].Pancreas，2018，47（7）：849-855.

[42]王欲園.幽門螺桿菌感染與胰腺癌發生關系的Meta分析[D].福州：福建醫科大學，2019.

[43] AI F，HUA X，LIU Y，et al.Preliminary study of pancreatic cancer associated with Helicobacter pylori infection[J].Cell Biochem Biophys，2015，71（1）：397-400.

[44]張潔.Notch信號通路在慢性胰腺炎誘導胰腺癌發生過程中的作用機制[D].北京：北京協和醫學院，2013.

[45] HAO L，ZENG X P，XIN L，et al.Incidence of and risk factors for pancreatic cancer in chronic pancreatitis： a cohort of 1656 patients[J].Dig Liver Dis，2017，49（11）：1249-1256.

[46] MATSUBAYASHI H，KIYOZUMI Y，ISHIWATARI H，et al.

Surveillance of individuals with a family history of pancreatic cancer and inherited cancer syndromes：a strategy for detecting early pancreatic cancers[J].Diagnostics，2019，9（4）：169-182.

[47] STORZ P，CRAWFORD H C.Carcinogenesis of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Gastroenterology，2020，158（8）：2072-2081.

[48] MACKLIN S K，KASI P M，JACKSON J L，et al.Incidence of pathogenic variants in those with a family history of pancreatic cancer[J].Front Oncol，2018，8：330-334.

[49] RIEGERT-JOHNSON D L，WESTRA W，ROBERTS M.High cancer risk and increased mortality in patients with Peutz-Jeghers syndrome[J].Gut，2012，61（2）：322-323.

（收稿日期：2023-08-23） （本文編輯：何玉勤）