晝夜節律調節心律失常的機制及治療藥物的研究進展

張樂 鄧嘉禾 馬琳琳 寧忠平 李延飛

[基金項目：浦東新區衛生健康委員會臨床高峰學科建設計劃（PWYgf2021-04）

通信作者：李延飛，E-mail：liyf@sumhs.edu.cn]

【摘要】晝夜節律是一種正常生理節律，調控著機體的生理機能以適應外界環境的變化，對包括心臟在內的機體眾多生理和病理過程發揮重要作用，其紊亂易導致心律失常的發生。現綜述晝夜節律調節心律失常發生的分子基礎及機制，歸納了伊伐布雷定、β1受體阻滯劑、莫雷西嗪、胺碘酮等治療藥物通過改變晝夜節律基因，發揮抗心律失常作用的機制，旨在為心律失常的預防、治療及術后康復提供新的治療思路。

【關鍵詞】晝夜節律；生物鐘；心律失常；抗心律失常藥

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Mechanism and Therapeutic Drugs of

Circadian Rhythm Regulating Arrhythmia

ZHANG Le1，DENG Jiahe2，MA Linlin2，NING Zhongping3，LI Yanfei3，4

（1.Graduate School of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Department of Medical Technology，Shanghai University of Medicine&Health Sciences，Shanghai 201318，China；3.Department of Cardiology，The Zhoupu Hospital of Shanghai Medicine&Health Sciences University，Shanghai 201318，China；4.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Pudong New District，Shanghai 201203，China）

【Abstract】Circadian rhythm is a normal physiological rhythm that regulates the physiological function of the body to adapt to changes in the external environment. It plays an important role in many physiological and pathological processes of the body，including the heart，and its disorder can easily lead to arrhythmia. This article reviews the molecular basis and mechanism of circadian rhythm regulation of arrhythmia，and summarizes the mechanism of antiarrhythmic effects of ivabradine，β1 receptor blocker，moricizine，amiodarone and other therapeutic drugs by changing biologi-cal clock genes，aiming to provide new ideas for the prevention，treatment and postoperative rehabilitation of arrhythmia.

【Key words】Circadian rhythm;Biological clock;Arrhythmia;Antiarrhythmics

心律失常是心臟起搏異常或傳導障礙引起的心臟搏動頻率和節律異常，并對人生命造成巨大威脅的一類心血管疾病。據統計，全球心律失常患者約4 000萬例，每年因心律失常直接或間接導致的心臟性猝死居全球死因首位，其中80％的心源性猝死由室性心律失常所致[1-2]。研究[3-4]已證實電生理紊亂、氧化應激、縫隙連接重塑和心肌纖維化增強是導致心律失常的重要機制。近年來發現，多種心律失常的發生呈現明顯的晝夜節律，提示心律失常可能受到晝夜節律基因的調控[5]。

1? 晝夜節律調控通路概述

晝夜節律也稱生物鐘，是生物體長期因光照、溫度以及濕度等環境因素形成的以24 h為一個周期的生理性節律變化。這種節律性行為通過調節生物體內源性細胞與分子活動，在白天/夜晚和睡眠/覺醒的生物規律中發揮關鍵作用。晝夜節律的紊亂易導致睡眠障礙，增加心血管疾病和代謝紊亂的風險，對患者的生活質量和壽命有重大影響[6]。

光線刺激通過視網膜到達下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央晝夜節律鐘，被整合并轉化為輸出信號到外周生物鐘。生物鐘節律性振蕩的分子機制受到三條轉錄-翻譯反饋環路的調控。第一條：晝夜運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）和神經元PAS結構域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）分別與腦和肌肉Arnt樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein 1，BMAL1）在細胞核內形成異源二聚體，并結合到周期晝夜節律調節因子（period，PER）、隱花色素晝夜節律調節因子（cryptochrome circadian regulator，CRy與圖一一致因此不改、孤核受體（nuclear receptor，Rev-erb）和D-box結合的PAR bZIP轉錄因子（D-box binding PAR bZIP transcription factor，DBP）基因的E-box區域，從而激活它們的轉錄。隨著PER和CRy蛋白在細胞質中逐漸累積，形成的PER/CRy異二聚體重新進入細胞核，抑制CLOCK/NPAS2-BMAL1介導的PER和CRy基因的轉錄，使PER和CRy轉錄及蛋白水平降低。第二條：CLOCK-BMAL1激活的Rev-erbα/β節律性抑制BMAL1和白細胞介素-3介導的核因子（nuclear factor interleukin-3 regulated，NFIL3）的轉錄。第三條：CLOCK-BMAL1激活DBP的轉錄，DBP與NFIL3在D-box區域結合，從而激活視黃酸相關孤兒受體（（retinoic acid receptor-related orphan receptor ，RORa/b），RORa/b進一步激活NFIL3的轉錄，NFIL3又反過來抑制DBP，以調節RORa/b的轉錄節律[7-8]。這三條互鎖的轉錄反饋環路組合在一起，使生物鐘基因發生了24 h晝夜節律振蕩（圖1）。

圖1? 晝夜節律振蕩的轉錄-翻譯反饋環路

2? 晝夜節律調控心律失常的分子機制

晝夜節律的產生受中樞生物鐘和外周生物鐘調控。中樞生物鐘通過自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）和其他神經體液因子直接影響心律失常的進展，而心臟局部的外周生物鐘可能通過驅動心臟離子通道表達的晝夜節律，影響心律失常的發生基礎[7，9]。

2.1? 通過ANS和神經-體液因子調節心臟電生理

2.1.1? ANS

心率、心率變異性、血壓、心輸出量、QT間期和ANS的活動等心血管相關參數通常在早晨達到峰值，在夜間下降到最低點，反映了晝夜節律對心臟的節律調控[10]。心率的變化主要是由交感和副交感神經系統這兩個ANS的分支，通過縮血管、擴血管和促炎性細胞因子等神經-體液因子的循環進行調節。心率晝夜振蕩的最低點與夜間副交感神經活動的增強有關，而最高點與白天交感神經張力的變化有關。Barazi等[11]通過觀察腹腔注射阿托品和普萘洛爾的小鼠，分別阻斷副交感和交感神經系統，發現小鼠心率的晝夜節律完全喪失，且心室鉀通道亞單位的晝夜節律表達也丟失了，提示ANS通過影響離子通道的轉錄，調節心率的晝夜節律。

2.1.2? 神經-體液因子

2.1.2.1? 異丙腎上腺素與去甲腎上腺素：異丙腎上腺素和去甲腎上腺素作為腎上腺素能受體（adrenergic receptor，AR）激動劑，已被證明能刺激局部心臟時鐘和晝夜節律基因的表達，如異丙腎上腺素能增強小鼠心室外植體的晝夜節律基因PER2的表達[12]。去甲腎上腺素能增強大鼠心肌細胞Rev-erb、PER和BMAL1的晝夜節律表達[13]，因此ANS可能通過同步局部心臟時鐘，導致晝夜節律基因的表達發生變化，進而影響心率的晝夜節律。此外，去甲腎上腺素還可逆轉恒定黑暗條件下的褪黑素（melatonin，MT）持續減少導致的心律失常[14]。

2.1.2.2? 醛固酮與糖皮質激素：Fletcher[15]等證明了醛固酮促進大鼠心肌細胞和小鼠心臟中生物鐘基因BMAL1、CRy1、PER1、PER9和REV-ERBA的晝夜節律表達。而糖皮質激素顯著誘導晝夜節律基因PER1、PER2、REV-ERBα的表達也已被證實[16-19]，提示二者與生物鐘信號傳導之間有重要聯系。此外，在過表達鹽皮質激素受體的小鼠心肌細胞上觀察到離子通道重構，心室復極延長，導致嚴重的室性心律失常。但糖皮質激素能否通過影響心臟離子通道的表達，促進心律失常的發生還有待研究。

2.1.2.3? MT：MT是由松果體在光暗周期中有節律地合成和釋放的一種晝夜節律激素，已被證實具有抗心律失常作用。MT在恒定黑暗中持續升高，然后逐漸降低導致心律失常的發生。Li等[14]發現MT在去甲腎上腺素給藥8～12 h后迅速反彈，提示去甲腎上腺素可恢復MT的節律，使之回到原有的高水平，防止因MT減少導致的心律失常。研究還發現，ADCY1蛋白水平也在去甲腎上腺素給藥后6 h顯著降低，18 h顯著升高，提示ADCY1蛋白水平的表達可能是恒定黑暗期加強MT節律和去甲腎上腺素恢復MT節律的主要因素。

2.2? 通過調節心肌通道蛋白的表達

2.2.1? 離子通道

小鼠心室動作電位（action potential，AP）包含快速去極化期、瞬時復極化期和緩慢復極化期（小鼠心室AP無明顯平臺期）。快速去極化是由鈉電流（INa）通過SCN5A編碼的NaV1.5通道內流引起的。瞬時和緩慢的心室復極化是由幾種不同的鉀電流（Ito，f，Ito，s，IKslow1，IKslow2，ISS，IKs）和鈣電流（ICa，L）引起的。見表1。

2.2.1.1? 鈉通道：研究表明Scn5a在小鼠心室中的表達呈晝夜節律變化，且在恒定黑暗中以24 h的周期振蕩。在BMAL1敲除（BMAL1-/-）小鼠的心臟中，Scn5a轉錄水平的晝夜節律振蕩丟失，且在分離的電壓鉗夾心室肌細胞顯示，INa峰值比對照組小30%[20]。

2.2.1.2? 鉀通道：Kcnd2和Kcnh2 mRNA在恒定黑暗中以24 h的周期振蕩，提示小鼠心室在轉錄水平上呈晝夜節律振蕩[21]，而BMAL1-/-小鼠的心臟中，Kcnd2轉錄水平的晝夜節律振蕩丟失，且在分離的電壓鉗夾心室肌細胞顯示，IKr峰值比對照組小50%[22]。Jeyaraj等[23]發現BMAL1直接調節Kruppel樣因子15（Kruppel-like factor 15，KLF15）的晝夜節律表達，并使用轉基因小鼠證明KLF15驅動Kcnip2的晝夜節律表達。此外，與對照組相比，BMAL1-/-心臟降低了Kcnip2的轉錄水平；從BMAL1-/-心臟分離的大多數心室肌細胞缺乏Ito，f，且BMAL1-/-心室AP比對照心肌細胞長[24]。與這些數據一致，BMAL1-/-心臟也發現Kcnip2和Kcna5等對小鼠心室復極重要的鉀通道轉錄物水平降低[25]。Hayter等[26]發現αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Kcne1表達增加，而Kcne1過表達增加了心房顫動的易感性。綜上所述，生物鐘基因CLOCK/BMAL1的表達變化通過調控心肌細胞中鉀通道基因的表達以影響心肌復極化，從而參與心律失常的發生及維持。

2.2.1.3? 鈣通道：Chen等[27]使用膜片鉗技術檢測到心肌細胞的L型鈣通道活性于凌晨3點達到峰值，而過表達CLOCK/BMAL1顯著地抑制了L型Ca2+通道的α亞基表達，降低了L型Ca2+通道的電流水平。劉巖等[28]進一步研究發現，過表達CLOCK-BMAL1顯著降低Cacna1c水平，αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Cacna1c表達減弱，Cacna1c基因突變破壞了CaV1.2對電壓及鈣離子的調控作用，從而造成鈣電流異常，影響心肌細胞AP，繼而引發心律失常。鈣螯合蛋白（calsequestrin，Casq）在心臟中調節肌質網Ca2+的釋放和心率，Casq1缺乏引起惡性高熱/環境熱射病樣室性心律失常[29]，αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Casq1和Casq2表達顯著增加[26]，提示生物鐘基因CLOCK/BMAL1的表達變化通過調控心肌細胞中鈣通道基因的表達以影響心室肌復極化，引發心律失常。

2.2.2? 超極化激活環核苷酸門控陽離子通道蛋白

超極化激活環核苷酸門控陽離子通道４（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN4）是竇房結中調控細胞起搏功能和調節節律的關鍵蛋白，D'Souza 等[9]發現在體內或離體的竇房結中，阻斷HCN4可消除心率的晝夜變化。另外作者還發現，竇房結中BMAL1和CRY等生物鐘轉錄因子存在節律性表達，而特異性敲除BMAL1能阻滯局部生物鐘，消除HCN4表達和心率的晝夜節律變化，提示BMAL1的晝夜節律變化影響HCN4的轉錄水平，從而調控心率的晝夜節律。

2.2.3? 縫隙連接蛋白

縫隙連接蛋白43（connexin，Cx）43和Cx40是細胞間連接通道的一種蛋白質，參與心肌電信號的傳導。Egan Benova等[30]發現高血壓大鼠暴露在連續光線下后，Cx43的表達水平顯著降低，導致大鼠對惡性心室顫動的易感性增高。柴瑩等[31]發現CLOCK突變小鼠的Cx40和Cx43表達的節律位相發生顯著改變，在心房中顯著前移而在心室中顯著后移。在心室中，Cx40、Cx43的表達水平增高，提示Cx40和Cx43在心臟中的節律性表達可能受到生物鐘系統的調節。此外，Prado等[32]發現MT通過上調Cx43，發揮預防心律失常的作用。

3? 抗心律失常藥影響晝夜節律的途徑

3.1? 伊伐布雷定

伊伐布雷定作為HCN4抑制劑，具有抗心律失常的作用，D'Souza等[9]通過向小鼠的腹腔注射伊伐布雷定，并觀察其代表性心電圖，發現伊伐布雷定小鼠的平均每日心率降低，且隨著光刺激的減弱，心率降低得越明顯。深入研究發現，伊伐布雷定通過阻斷HCN4，抑制了BMAL1與HCN4內的E-box位點的特異性結合，影響了晝夜節律振蕩的轉錄，進而達到降低心率的效果。

3.2? β1受體阻滯劑

室性心律失常發生于清晨及日間交感神經興奮之時，已有研究[33]表明β受體阻滯劑減弱了室性心律失常的晝夜節律和清晨高峰。Zhou等[34]采用主動脈收縮法建立了豚鼠慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）模型，通過染色質免疫沉淀和熒光素酶測定，進一步在轉錄水平上證實了，選擇性β1腎上腺素能受體（β1-adrenergic receptor，β1-AR）阻滯劑基因的增強子通過與CLOCK-BMAL1異二聚體結合，上調β1-AR的表達，進而減弱了CHF小鼠中室性心律失常的晝夜節律變化。

3.3? 莫雷西嗪

Han等[35]對時鐘調節劑進行高通量化學篩選，發現莫瑞西嗪延長了晝夜節律周期，降低了晝夜節律振幅，且呈劑量依賴性。同時作者用實時定量聚合酶鏈反應分析檢測莫利西嗪對時鐘基因表達的影響，發現BMAL1、CRy2、PER3、Rev-erba和DBP等時鐘基因與Scn5a、Kcnj2、Ncx1和KLF15等心臟離子通道基因的晝夜節律振蕩均與莫雷西秦延長晝夜節律周期的作用一致，提示莫雷西嗪調節晝夜節律的時鐘基因和心臟離子通道基因的表達。

3.4? 胺碘酮

Ohori等[36]通過建立CHF大鼠模型，給予CHF組大鼠胺碘酮，并在12 h的光暗周期下檢測兩組大鼠的血壓、自主活動和心率，發現兩組大鼠在黑暗時期的舒張壓變異性的低頻部分（low-frequency components of diastolic blood pressure variability，LFdp）顯著高于光照期，這是血壓和心率晝夜節律的典型表現。并且CHF組的血壓、自主活動和心率在黑暗時期增加，這與夜行動物的晝夜節律一致。提示胺碘酮能在覺醒期間抑制LFdp功率的瞬時增加，同時胺碘酮還會抑制交感神經波，影響自主神經的晝夜節律，對CHF大鼠起到保護作用。

4? 小結與展望

綜上所述，中樞生物鐘通過ANS調控異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、醛固酮、糖皮質激素、MT等神經-體液因子的釋放，從而影響心臟電生理活動。心臟局部的外周生物鐘基因改變心肌細胞膜上離子通道的表達，導致心室肌細胞AP異常。這兩條途徑是心律失常的發生呈現出晝夜節律性變化的重要基礎。然而，目前有關心律失常的實驗大多只在小鼠中進行，人的心臟結構比小鼠心臟要復雜，與其功能相關的基因、離子通道也更多，所以未來還需在人體試驗進一步研究。

生物鐘紊亂會對人體健康造成威脅，隨著人們工作的需要，倒班和倒時差的人越來越多，輪班工作者心血管疾病的患病率和病死率更高[37]，所以應當注意調整自己的生活節律以免出現健康問題。了解心律失常的晝夜節律機制及與之相關治療藥物的作用機理，有助于提高心律失常的預防、治療和術后康復的效率。

參考文獻

[1]李麗，王銘銘，孫環. 不同人群心律失常情況調查及影響因素[J]. 中國衛生工程學，2021，20（1）：53-55.

[2]劉俊鵬，施海峰. 室性心律失常的基因治療進展[J]. 實用心電學雜志，2021，30（5）：357-359.

[3]Varró A，Tomek J，Nagy N，et al. Cardiac transmembrane ion channels and action potentials：cellular physiology and arrhythmogenic behavior[J]. Physiol Rev，2021，101（3）：1083-1176.

[4]Austin KM，Trembley MA，Chandler SF，et al. Molecular mechanisms of arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. Nat Rev Cardiol，2019，16（9）：519-537.

[5]蘇錦鋒，楊凡，鄧莉. 晝夜節律與心律失常的研究進展[J]. 中國醫學科學院學報，2022，44（5）：919-922.

[6]Ruan W，Yuan X，Eltzschig HK. Circadian rhythm as a therapeutic target[J]. Nat Rev Drug Discov，2021，20（4）：287-307.

[7]Black N，D'souza A，Wang Y，et al. Circadian rhythm of cardiac electrophysiology，arrhythmogenesis，and the underlying mechanisms[J]. Heart Rhythm，2019，16（2）：298-307.

[8]Takahashi JS. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock[J]. Nat Rev Genet，2017，18（3）：164-179.

[9]D'souza A，Wang Y，Anderson C，et al. A circadian clock in the sinus node mediates day-night rhythms in Hcn4 and heart rate[J]. Heart Rhythm，2021，18（5）：801-810.

[10]Bernardi J，Aromolaran KA，Zhu H，et al. Circadian mechanisms：cardiac ion channel remodeling and arrhythmias[J]. Front Physiol，2021，11：611860.

[11]Barazi N，Polidovitch N，Debi R，et al. Dissecting the roles of the autonomic nervous system and physical activity on circadian heart rate fluctuations in mice[J]. Front Physiol，2021，12：692247.

[12]Beesley S，Noguchi T，Welsh DK. Cardiomyocyte circadian oscillations are cell-autonomous，amplified by β-adrenergic signaling，and synchronized in cardiac ventricle tissue[J]. PLoS One，2016，11（7）：e0159618.

[13]Palm D，Uzoni A，Simon F，et al. Norepinephrine influences the circadian clock in human dermal fibroblasts from study participants with a diagnosis of attention-deficit hyperactivity disorder[J]. J Neural Transm （Vienna），2021，128（7）：1147-1157.

[14]Li Y，Cassone VM. Clock-controlled regulation of the acute effects of norepinephrine on chick pineal melatonin rhythms[J]. J Biol Rhythms，2015，30（6）：519-532.

[15]Fletcher EK，Kanki M，Morgan J，et al. Cardiomyocyte transcription is controlled by combined MR and circadian clock signalling[J]. J Endocrinol，2019：JOE-18-0584.R3.

[16]Bering T，Hertz H，Rath MF. Rhythmic release of corticosterone induces circadian clock gene expression in the cerebellum[J]. Neuroendocrinology，2020，110（7-8）：604-615.

[17]Caratti G，Iqbal M，Hunter L，et al. REVERBa couples the circadian clock to hepatic glucocorticoid action[J]. J Clin Invest，2018，128（10）：4454-4471.

[18]Costello HM，Crislip GR，Cheng KY，et al. Adrenal-specific KO of the circadian clock protein BMAL1 alters blood pressure rhythm and timing of eating behavior[J]. Function （Oxf），2023，4（2）：zqad001.

[19]Ivy JR，Jones NK，Costello HM，et al. Glucocorticoid receptor activation stimulates the sodium-chloride cotransporter and influences the diurnal rhythm of its phosphorylation[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2019，317（6）：F1536-F1548.

[20]Schroder EA，Wayland JL，Samuels KM，et al. Cardiomyocyte deletion of Bmal1 exacerbates QT- and RR-interval prolongation in Scn5a （+/ΔKPQ） mice[J]. Front Physiol，2021，12：681011.

[21]Schroder EA，Burgess DE，Zhang X，et al. The cardiomyocyte molecular clock regulates the circadian expression of Kcnh2 and contributes to ventricular repolarization[J]. Heart Rhythm，2015，12（6）：1306-1314.

[22]Schroder EA，Lefta M，Zhang X，et al. The cardiomyocyte molecular clock，regulation of Scn5a，and arrhythmia susceptibility[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2013，304（10）：C954-C965.

[23]Jeyaraj D，Haldar SM，Wan X，et al. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhythmogenesis[J]. Nature，2012，483（7387）：96-99.

[24]Xie Z，Su W，Liu S，et al. Smooth-muscle BMAL1 participates in blood pressure circadian rhythm regulation[J]. J Clin Invest，2015，125（1）：324-336.

[25]Olesen MS，Bentzen BH，Nielsen JB，et al. Mutations in the potassium channel subunit KCNE1 are associated with early-onset familial atrial fibrillation[J]. BMC Med Genet，2012，13：24.

[26]Hayter EA，Wehrens SMT，van Dongen HPA，et al. Distinct circadian mechanisms govern cardiac rhythms and susceptibility to arrhythmia[J]. Nat Commun，2021，12（1）：2472.

[27]Chen Y，Zhu D，Yuan J，et al. CLOCK-BMAL1 regulate the cardiac L-type calcium channel subunit CACNA1C through PI3K-Akt signaling pathway[J]. Can J Physiol Pharmacol，2016，94（9）：1023-1032.

[28]劉巖，封瑞，郝麗英. CACNA1C基因突變致L-型鈣通道異常與心律失常研究的進展[J]. 生理科學進展，2021，52（4）：311-316.

[29]Sun Z，Wang L，Han L，et al. Functional calsequestrin-1 is expressed in the heart and its deficiency is causally related to malignant hyperthermia-like arrhythmia[J]. Circulation，2021，144（10）：788-804.

[30]Egan Benova T，Viczenczova C，Szeiffova Bacova B，et al. Omacor protects normotensive and hypertensive rats exposed to continuous light from increased risk to malignant cardiac arrhythmias[J]. Mar Drugs，2021，19（12）：659.

[31]柴瑩，周影，陳曉敏，等. 小鼠心臟縫隙連接蛋白節律性表達與生物鐘系統相關性[J]. 溫州醫科大學學報，2018，48（1）：42-45.

[32]Prado NJ，Egan Beňová T，Diez ER，et al. Melatonin receptor activation protects against low potassium-induced ventricular fibrillation by preserving action potentials and connexin-43 topology in isolated rat hearts[J]. J Pineal Res，2019，67（4）：e12605.

[33]Vicent L，Martínez-Sellés M. Circadian rhythms，cardiac arrhythmias and sudden death[J]. Front Biosci （Landmark Ed），2021，26（11）：1305-1311.

[34]Zhou Z，Yuan J，Zhu D，et al. CLOCK-BMAL1 regulates circadian oscillation of ventricular arrhythmias in failing hearts through β1 adrenergic receptor[J]. Am J Transl Res，2020，12（10）：6122-6135.

[35]Han C，Wirianto M，Kim E，et al. Clock-modulating activities of the anti-arrhythmic drug moricizine[J]. Clocks Sleep，2021，3（3）：351-365.

[36]Ohori T，Hirai T，Joho S，et al. Circadian changes in autonomic function in conscious rats with heart failure：effects of amiodarone on sympathetic surge[J]. Auton Neurosci，2011，159（1-2）：20-25.

[37]Khosravipour M，Khanlari P，Khazaie S，et al. A systematic review and meta-analysis of the association between shift work and metabolic syndrome：the roles of sleep，gender，and type of shift work[J]. Sleep Med Rev，2021，57：101427.

收稿日期：2023-05-27