血熱證銀屑病患者血清褪黑素的相關性研究

吳治民　段行武　雷天浩　高玥璇　李峻崎　陳李源

〔摘要〕 目的 探究血熱證銀屑病患者與健康人群血清褪黑素（melatonin， MLT）分泌水平的差異，分析血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴重程度、睡眠狀況、氧化應激及炎癥因子的相關性。方法 檢測80例血熱證銀屑病患者組及32例健康人組血清MLT含量進行組間比較，并依據病情嚴重程度及睡眠質量對銀屑病患者分組，進行組間比較，同時收集患者的皮損面積和嚴重程度指數評分（psoriasis area and severity index， PASI）、匹茲堡睡眠質量指數表評分（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）、中醫證候評分，檢測血清中的丙二醛（malondialdehyde， MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-px）、白介素-17A（interleukin-17A， IL-17A）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），進行相關性研究。結果 血熱證銀屑病患者血清MLT水平低于健康人（P＜0.05），重度銀屑病患者血清MLT水平低于輕中度患者（P＜0.05），有睡眠障礙患者血清MLT低于無睡眠障礙患者（P＜0.05）。血熱證銀屑病患者血清MLT與PASI、PSQI、中醫證候評分均呈負相關（P＜0.05），與血清中MDA、IL-17A呈負相關（P＜0.05），與血清中SOD、GSH-px呈正相關（P＜0.05），未發現與IL-6、TNF-α的相關性（P＞0.05）。結論 MLT與血熱證銀屑病患者的病情嚴重程度、血熱程度、睡眠狀況密切相關，對評判患者的病情有著參考意義；MLT與炎癥因子IL-17A、氧化產物MDA呈負相關，與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關，提示MLT可能在銀屑病氧化應激及炎癥因子相關通路中發揮積極作用。

〔關鍵詞〕 銀屑病；血熱證；褪黑素；睡眠狀況；氧化應激；炎癥因子；相關性

〔中圖分類號〕R275? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.05.026

Correlation study of serum melatonin in patients with psoriasis of blood heat syndrome

WU ZhiminDUAN Xingwu LEI Tianhao GAO Yuexuan LI JunqiCHEN Liyuan

1. Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China;

2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the differences in serum melatonin （MLT） secretion levels between patients with psoriasis of blood heat syndrome（PBHS） and healthy people， and to analyze the correlation between serum MLT， and disease severity， sleep quality， oxidative stress and inflammatory factors of PBHS patients. Methods Serum MLT levels were measured in groups of 80 PBHS patients and 32 healthy individuals for comparison. Then， PBHS patients were grouped according to their severity and sleep quality for comparison. At the same time， psoriasis area and severity index （PASI）， Pittsburgh sleep quality index （PSQI）， and TCM syndrome score were obtained; malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-px）， Interleukin-17A （IL-17A）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected; correlation study was finally performed. Results The serum MLT levels of PBHS patients were lower than those of healthy people （P<0.05）， the serum MLT levels of patients with severe PBHS were lower than those of patients with mild to moderate PBHS （P<0.05）， and the serum MLT levels of patients with sleep disorders were lower than those of patients without sleep disorders （P<0.05）. Serum MLT of PBHS patients was negatively correlated with PASI， PSQI， and TCM syndrome scores （P<0.05）， negatively correlated with serum MDA and IL-17A （P<0.05）， and positively correlated with serum SOD and GSH-px （P<0.05）， and no correlation was found between IL-6 and TNF-α （P>0.05）. Conclusion Being closely related to the severity of the disease， the degree of blood heat and the quality of sleep in PBHS patients， MLT can help diagnose PBHS. Further more， MLT is negatively correlated with inflammatory factor IL-17A and oxidation product MDA， and positively correlated with antioxidant enzyme SOD and GSH-px， suggesting that MLT may play an active role in oxidative stress and inflammatory factor related pathways in PBHS.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 psoriasis; blood heat syndrome; melatonin; sleep status; oxidative stress; inflammatory factors; correlation

銀屑病是一種由多種因素相互作用導致的慢性炎癥性皮膚病，其全球發病率為1%～3%[1]。銀屑病的臨床特征表現為皮膚炎癥性紅斑，其上覆有白色鱗屑，具有病程長、易反復的特點[2]。中醫學認為銀屑病發病與氣血相關，并通過辨證論治，確立了血熱證、血燥證、血瘀證3種臨床主要證型[3]，其中血熱證的發病率及病情嚴重程度高于血燥證與血瘀證[4]。現代醫學對于銀屑病具體的發病機制尚未明確，當前研究認為其與Th細胞及其異常分泌的細胞因子相關，其中白細胞介素-17（interleukin-17， IL-17）、白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎癥因子被認為與銀屑病密切相關[5]。另有研究表明，銀屑病患者存在氧化應激失衡[6]，氧化應激失衡也被認為在銀屑病的發生機制中起著不可或缺的作用[7]。

褪黑素（melatonin， MLT）是一種由脊椎動物的松果體合成和分泌的內源性吲哚類激素，作為一種已被證實的免疫抑制劑，具有調控睡眠、抗炎、抗氧化的作用。國外有研究顯示，銀屑病患者體內存在MLT分泌水平異常[8]，但MLT與銀屑病之間的聯系尚未明確。國內研究對銀屑病患者體內的MLT的分泌水平鮮有報道，同時缺少對銀屑病患者體內MLT與其病情嚴重程度、睡眠狀況、氧化應激及炎癥因子分泌水平的相關性研究。故本研究收集80例血熱證銀屑病患者的皮損面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index， PASI）評分、中醫證候評分（血熱證）、匹茲堡睡眠質量指數表（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）評分及外周血，檢測血清中的MLT、氧化應激因子[丙二醛（malondialdehyde， MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-px）]、炎癥因子[白細胞介素-17A（interleukin-17A， IL-17A）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）]含量進行相關性分析。此外，檢測32例健康人血清MLT含量進行對照，評價血熱證銀屑病患者體內MLT與病情嚴重程度、睡眠狀況、氧化應激及炎癥因子的相關性，以期進一步為診療治療及機制探索提供指導意義。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

招募2021年8月至2022年8月就診于北京中醫藥大學東直門醫院皮膚科80例血熱證銀屑病患者及32例健康對照人群。80例銀屑病患者中，男54例，女26例，年齡20～65（41.35±2.27）歲；健康對照組男21例，女11例，年齡19～62（40.72±1.90）歲。銀屑病組與健康對照組的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得東直門醫院倫理委員會批準，倫理編號為：2021DZMEC-056-02，受試者均簽署知情同意書。

1.2? 銀屑病診斷標準

依據《中國臨床皮膚病學（第2版）》制定[9]：皮損以紅色炎性丘疹、斑丘疹和大小不等的紅色斑片為主，上覆多層銀白色鱗屑，刮除鱗屑可見一層光亮的薄膜，薄膜下可有點狀出血。皮疹形式可有點滴狀、錢幣狀、地圖狀、混合狀等多種類型，但境界明顯。皮疹可發生在身體表面各處：發生在頭皮者，毛發呈束狀；發于甲板（指、趾）者，可有點狀凹坑呈頂針狀或甲板不平整、變黃增厚，可伴有不同程度的瘙癢。

1.3? 中醫辨證標準

遵循《尋常型銀屑病（白疕）中醫藥循證臨床實踐指南（2013版）》[3]銀屑病血熱證辨證標準。主癥：（1）皮損鮮紅；（2）新出皮疹不斷增多或迅速擴大。次癥：（1）心煩易怒；（2）小便黃；（3）舌質紅或絳；（4）脈弦滑或數。證候確定標準為具備全部主癥和1項以上次癥。

1.4? 納入標準

（1）符合銀屑病的診斷標準；（2）符合中醫血熱證的診斷標準；（3）年齡在18～65歲；（4）自愿簽署知情同意書。

1.5? 排除標準

（1）危重癥、急性病以及嚴重精神疾病患者；（2）感染、妊娠、分娩、外傷等應激狀態者；（3）既往或當前患者有任何可能影響本研究結果的系統性疾病或其他活動性的皮膚病；（4）在近30天內使用過維A酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑等影響研究結果的藥物。

1.6? 觀察指標及方法

1.6.1? 血熱證銀屑病病情嚴重程度相關指標? （1）PASI評分：由經規范培訓的專業皮膚科醫生參照PASI評分標準進行皮損面積和皮損嚴重程度評估，計算得出PASI評分，分數越高，代表銀屑病患者皮膚受累越嚴重。本研究根據PASI評分得分將受試者劃分為輕中度銀屑病組（PASI＜10）、重度銀屑病組（PASI≥10）[10]。（2）中醫證候評分（血熱證）：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中“血熱證”主要中醫證候制定，對瘙癢、心煩易怒、口干、口苦等16項進行量化評分，評分標準為無0分、輕度1分、中度2分、重度3分，各項積分總和為中醫證候評分，以反映血熱證嚴重程度。

1.6.2? 睡眠狀況指標PSQI評分? 根據PSQI評分細則進行評估，包括睡眠質量、睡眠時間、入睡時間等7個項目。單項為0～3分，總分為21分，分數越高，代表睡眠狀況越差。本研究根據PSQI評分得分將受試者劃分為有睡眠障礙組（PSQI≥7）、無睡眠障礙組（PSQI＜7）[12]。

1.6.3? MLT、氧化應激因子及炎癥因子? 受試者均于上午8：00—10：00之間空腹采集肘靜脈血8 mL，靜置30 min后，離心半徑10 cm，以3000 r/min離心15 min，取上層血清1000 μL，分裝后置于-80 ℃冰箱冷凍保存。采用ELISA法檢測IL-6、IL-17A、TNF-α及MLT，TBA法檢測MDA，WST-1法檢測SOD，比色法檢測GSH-px。嚴格按照試劑盒[AuthentiKineTM人IL-6 ELISA試劑盒（批號：KE00139，美國Proteintech公司）；人IL-17A ELISA試劑盒（批號：ab216167）、人TNF alpha ELISA試劑盒（批號：ab181421）、Melatonin ELISA試劑盒（批號：ab283259）均來自英國Abcam公司；MDA測定試劑盒（批號：A003-1）、SOD測定試劑盒（批號：A001-3）、GSH-px測定試劑盒（批號：A005-1）均來自南京建成生物工程研究所]說明書操作。

1.7? 統計學方法

數據采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布以“ｘ±s”表示，不符合正態分布用中位數“M（P25，P75）”表示；組間比較采用非參數秩和檢驗，采用Spearman分析兩因素相關性。以P＜0.05表示差異有統計學意義。箱式圖采用graphPad Prism 9繪制；線性圖采用R軟件3.6.0版本繪制。

2 結果

2.1? 血熱證銀屑病患者與健康人血清MLT表達水平對照分析

經統計分析，血熱證銀屑病患者血清MLT表達水平低于健康人，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1及圖1。

2.2? 血熱證銀屑病患者血清MLT表達水平分組對照分析

依據PASI評分，將銀屑病患者劃分為重度銀屑病組、輕中度銀屑病組，研究結果顯示，重度銀屑病患者血清MLT表達水平低于輕中度銀屑病患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2及圖2。

依據PSQI評分，將銀屑病患者劃分為銀屑病伴睡眠障礙組、銀屑病不伴睡眠障礙組，研究結果顯示，銀屑病伴睡眠障礙患者血清MLT表達水平低于銀屑病不伴睡眠障礙患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3及圖2。

2.3? 血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴重程度及睡眠狀況的相關性分析

在病情嚴重程度及睡眠狀況方面，經統計分析80例血熱證銀屑病患者的PASI評分為10.35（3.8，18.33）分，中醫證候評分為7.50（5.00，12.00）分，PSQI評分為8.00（3.00，10.00）分。采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴重程度及睡眠狀況的相關性，結果表明，在病情嚴重程度方面，MLT與PASI評分、中醫證候評分呈負相關（r=-0.520、-0.455，P＜0.05）；在睡眠狀況方面，MLT與PSQI評分呈負相關（r=-0.467，P＜0.05）。詳見圖3及表4。

2.4? 血熱證銀屑病患者血清MLT與氧化應激因子的相關性分析

在氧化應激因子方面，經統計分析80例血熱證銀屑病患者的血清MDA水平為36.39（21.23，59.10） nmol/mL，血清SOD水平為12.11（9.15，13.99） U/mL，血清GSH-px水平為126.29（106.63，148.92） U/mL。采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與氧化應激因子的相關性，結果表明MLT與氧化產物MDA呈負相關（r=-0.481，P＜0.05），與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關（r=0.466、0.383，P＜0.05）。詳見圖4及表4。

2.5? 血熱證銀屑病患者血清MLT與炎癥因子的相關性分析

在炎癥因子方面，經統計分析80例血熱證銀屑病患者的血清IL-17A水平為2.35（2.12，3.32） pg/mL，血清IL-6水平為1.33（1.13，1.88） pg/mL，血清TNF-α水平為9.53（8.06，11.16） pg/mL，采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與炎癥因子的相關性，結果表明，MLT與IL-17A呈負相關（r=-0.416，P＜0.05），與血清中IL-6及TNF-α無明顯相關性（r=-0.123、-0.207，P＞0.05）。詳見圖5及表4。

3 討論

中醫學認為“五臟應四時，各有收受”，人與自然相互通應。人體MLT的分泌受松果體的影響呈現出與自然相應的多種周期性變化規律，例如晝高夜低的日夜變化規律[13]、冬高夏低的季節變化規律[14]等。從“天人相應”的理論來看，MLT分泌規律與人體的生理晝夜節律一致，伴隨晝夜的陰陽變化相應消長，呈現出自身“陰陽消長變化”的節律性。MLT作為生物鐘的調節因子，其晝夜分泌規律與營衛之氣晝夜循行規律相似，在對睡眠及機體晝夜節律的調節上兩者有異曲同工之妙[15]。MLT可以誘導自然睡眠，調控睡眠生物鐘，幫助人體維持自然生物節律，是“天人相應”理論中自然與人體相應的物質中介[16]。

銀屑病在中醫學中屬于“白疕”“松皮癬”的范疇。《醫學入門·卷五外科》曰：“疥癬皆血分熱燥，以致風毒客于皮膚，浮淺者為疥，深沉者為癬。”可見諸癬大多與血熱有關，內外合邪，郁久化熱，熱毒之邪伏于營血，血熱毒蘊外發于皮膚腠理之間而成銀屑病。《素問·五藏生成篇》云：“諸血者，皆屬于心。”心主神明而任萬物，血熱內蘊心神不安，則陽不入于陰，神不安難寐。血熱向內擾動心神，故而夜臥不安；向外搏于腠理而成銀屑病，熱盛風動，風熱襲于肌膚營衛，皮損瘙癢難耐，入夜而甚，故不寐難眠。相關研究表明，皮膚生理功能與銀屑病病情受晝夜節律的調控[17]，晝夜節律對銀屑病的影響及皮膚瘙癢夜重晝輕的節律變化與中醫“天人相應”的理論相呼應。MLT在調節晝夜節律中起重要作用，相關研究表明，MLT可作用于視交叉上核及其相關受體，調節γ-氨基丁酸、皮質醇、雌激素的濃度變化，進而影響睡眠－覺醒周期，調控晝夜睡眠節律，MLT夜間大量分泌時會導致核心體溫、近端皮膚溫度下降，而遠端皮膚溫度升高，進而調節晝夜體溫節律[15]。此外，MLT可通過影響生物鐘基因甲基化水平，促進生物鐘基因節律表達，穩定晝夜節律[18]。因此，MLT作為溝通銀屑病與晝夜節律的橋梁，是銀屑病病情變化符合“天人相應”理論的關鍵。現代研究發現，中草藥中富含天然MLT，疏肝及安神類中藥尤甚[19]。丁姍姍等[20]倡導從抗抑郁角度論治銀屑病，疏肝養心，身心同治。胡凱舒[21]采用涼血疏肝類中藥治療血熱證銀屑病，對患者皮損及情志的改善效果頗佳。劉成波[22]使用安神撫疕湯治療銀屑病，發現其具有療效好、安全性高、身心同調等優勢。

現代醫學研究認為，炎癥因子與氧化應激的失衡對銀屑病發病起到關鍵作用[5，7]。在炎癥因子方面，白細胞介素被認為是銀屑病發病的主要效應因子，相關研究表明，隨著血清中IL-17含量的增加，銀屑病發病愈嚴重[23]。GHORESCHI等[24]針對銀屑病IL-23和IL-17通路的一個治療進展中提出，銀屑病是由IL-23和IL-17通路的免疫介質引起的表皮角質細胞的過度增殖和分化紊亂造成的。在氧化應激方面，DOBRIC？魡等[25]研究表明，MDA、SOD等氧化應激標志物與銀屑病病程和嚴重程度密切相關。氧化應激可以通過多種信號通路促進炎癥反應，進而加重銀屑病[26]。當人體出現睡眠障礙時，機體抗氧化應激能力下降，促炎因子水平升高和抗炎因子水平下降，會誘發和加重銀屑病[27]。此外，相關研究表明，MLT與銀屑病關系密切，KARTHA等[28]發現銀屑病患者中MLT水平較低，隨著銀屑病病變的清除，MLT逐漸趨于正常水平，MLT分泌水平與銀屑病嚴重程度呈現負相關。MLT對皮膚具有抗炎、抗氧化作用，可以緩解皮膚急慢性瘙癢[29]。在抗炎作用方面，相關研究提示，MLT可以調節體液和細胞免疫反應，并調節炎性因子IL-17、干擾素的釋放[30]。CHANG等[31]局部使用MLT干預小鼠皮炎模型，發現MLT可以降低淺表皮膚引流淋巴結中IL-17和IL-14水平。在抗氧化作用方面，MLT不僅能維持線粒體內膜穩定，調節線粒體基因表達，增強線粒體電子轉移鏈活性，減少電子滲漏，抑制活性氧產生，發揮直接抗氧化作用[32]；還可以誘導細胞產生SOD等抗氧化酶，通過增強抗氧化酶活性進而減少活性氧的產生，間接發揮抗氧化作用[33]。MLT對皮膚的抗炎、抗氧化作用可能是其與銀屑病聯系的關鍵。

本研究結果顯示，血熱證銀屑病患者血清中MLT比健康人明顯下調，重度銀屑病患者MLT分泌水平明顯低于輕中度銀屑病患者，表明銀屑病會影響人體血清MLT分泌水平。銀屑病患者血清MLT與銀屑病患者的PASI評分及中醫證候評分呈負相關，表明血清MLT與銀屑病病情密切相關，隨著銀屑病皮損嚴重程度及血熱程度的加重，MLT的分泌水平呈現下降趨勢，也提示血清MLT含量對評判血熱證銀屑病的病情嚴重程度有著參考意義。銀屑病伴睡眠障礙患者MLT分泌水平低于銀屑病不伴睡眠障礙患者，且MLT與PQSI評分、中醫證候評分呈負相關關系，表明MLT分泌水平與患者的睡眠狀況也密切相關，MLT可能是銀屑病血熱內擾心神，導致夜臥難寐的物質中介。在MLT與氧化應激及炎癥因子相關性分析中，MLT與炎癥因子IL-17A、氧化產物MDA呈負相關，與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關，提示MLT可能在銀屑病氧化應激及炎癥因子相關通路中發揮著積極作用。

通過上述討論，血熱證銀屑病患者血清MLT與皮損嚴重程度、血熱程度、睡眠狀況有著密切聯系。血清MLT水平可在一定程度上提示銀屑病病情嚴重程度以及判斷療效及預后，從而擴展銀屑病的診療手段。MLT與氧化應激因子及炎癥因子的密切聯系，也為銀屑病的機制研究提供了新途徑，為今后的治療提供了新思路。但MLT對銀屑病影響的機制目前尚未明確，有待進一步研究。MLT具有晝夜周期變化，由于收集時間客觀因素無法進行多時間采樣，對樣本存在一定的影響。考慮到本課題樣本量有限、證型單一、無法多時間采樣、檢測因子較片面等因素，今后的工作中可進一步擴大樣本量、擴展中醫證型、合理優化指標采集時間、增加因子檢測，以深入延伸至MLT與各證型銀屑病及相關因子的關系研究。

參考文獻

[1] MENTER A， GELFAND J M， CONNOR C， et al. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies[J]. Journal of the American Academy of Dermatology， 2020， 82（6）： 1445-1486.

[2] ZHANG X， XIE B B， HE Y L. Efficacy of systemic treatments of nail psoriasis： A systemic literature review and meta-analysis[J]. Frontiers in Medicine， 2021， 8： 620562.

[3] 中華中醫藥學會皮膚科分會， 北京中醫藥學會皮膚病專業委員會， 北京中西醫結合學會皮膚性病專業委員會. 尋常型銀屑病（白疕）中醫藥循證臨床實踐指南（2013版）[J]. 中醫雜志， 2014， 55（1）： 76-82.

[4] 譚? 萌， 高玥璇， 徐? 菁， 等. 不同中醫證型尋常性銀屑病患者睡眠質量、瘙癢程度與病情嚴重程度的相關性研究[J]. 中國醫藥導報， 2022， 19（15）： 125-128.

[5] 于冠宇， 孫? 立. 銀屑病發病機制相關信號通路的研究進展[J]. 內蒙古醫學雜志， 2021， 53（4）： 439-442.

[6] CANNAV？魹 S P， RISO G， CASCIARO M， et al. Oxidative stress involvement in psoriasis： A systematic review[J]. Free Radical Research， 2019， 53（8）： 829-840.

[7] 孫冷冰， 龔? 堅， 劉? 巧. 銀屑病角質形成細胞增殖機制的研究進展[J]. 天津醫藥， 2021， 49（5）： 545-549.

[8] MOZZANICA N， TADINI G， RADAELLI A， et al. Plasma melatonin levels in psoriasis[J]. Acta Dermato-Venereologica， 1988， 68（4）： 312-316.

[9] 趙? 辨. 中國臨床皮膚病學[M]. 2版. 南京： 江蘇鳳凰科學技術出版社， 2017： 1104-1126.

[10] 中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病專業委員會. 中國銀屑病診療指南（2018完整版）[J]. 中華皮膚科雜志， 2019， 52（10）： 667-710.

[11] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則： 試行[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2002： 299-302.

[12] 章美花， 陳彥靈， 林基偉， 等. 調神平亢湯治療甲狀腺功能亢進癥失眠患者的臨床療效觀察[J]. 廣州中醫藥大學學報， 2022， 39（12）： 2787-2792.

[13] CIPOLLA-NETO J， AMARAL F G D. Melatonin as a hormone： New physiological and clinical insights[J]. Endocrine Reviews， 2018， 39（6）： 990-1028.

[14] 張和韡. “肝應春，主疏泄、調節情志”理論與實驗研究[D]. 北京： 北京中醫藥大學， 2018： 99-104.

[15] 羅? 峰， 張? 羽， 譚金晶， 等. 論中醫營衛之氣與褪黑素的相關性[J]. 中醫雜志， 2022， 63（20）： 1901-1905， 1915.

[16] 李文娜， 劉雷蕾， 馬淑然. 基于褪黑素調節水通道蛋白探討“肺應秋、主通調水道”的物質基礎[J]. 環球中醫藥， 2022， 15（5）： 775-779.

[17] 解欣然. 晝夜節律鐘和銀屑病的研究進展[J]. 中國皮膚性病學雜志， 2020， 34（9）： 1083-1086.

[18] 秦? 歌， 馬增友， 趙源杰， 等. 褪黑素在動物機體中的多重作用[J]. 畜牧與獸醫， 2022， 54（8）： 145-151.

[19] 張? 錦， 王? 登， 周? 珺， 等. 中草藥對機體外源性和內源性褪黑素影響的研究進展[J]. 中藥材， 2015， 38（10）： 2207-2214.

[20] 丁姍姍， 王曉旭， 侯藝涵， 等. 從抗抑郁角度論治銀屑病[J]. 湖南中醫藥大學學報， 2022， 42（5）： 815-819.

[21] 胡凱舒. 瀉肝涼血解毒方對白疕血熱證患者皮損和情志的調節作用[D]. 上海： 上海中醫藥大學， 2020.

[22] 劉成波. 安神撫疕湯對伴有不同程度焦慮的尋常型銀屑病的療效觀察[D]. 武漢： 湖北中醫藥大學， 2018.

[23] GREEN L， WEINBERG J M， MENTER A， et al. Clinical and molecular effects of interleukin-17 pathway blockade in psoriasis[J]. Journal of Drugs in Dermatology， 2020， 19（2）： 138-143.

[24] GHORESCHI K， BALATO A， ENERB？魧CK C， et al. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis[J]. Lancet （London， England）， 2021， 397（10275）： 754-766.

[25] DOBRIC？魡 E C， COZMA M A， G？魡MAN M A， et al. The involvement of oxidative stress in psoriasis： A systematic review[J]. Antioxidants （Basel， Switzerland）， 2022， 11（2）： 282.

[26] MEDOVIC M V， JAKOVLJEVIC V L， ZIVKOVIC V I， et al. Psoriasis between autoimmunity and oxidative stress： Changes induced by different therapeutic approaches[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2022， 2022： 2249834.

[27] MISERY L. Sleep disturbance and psoriasis[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2022， 36（5）： 633.

[28] KARTHA L B， CHANDRASHEKAR L， RAJAPPA M， et al. Serum melatonin levels in psoriasis and associated depressive symptoms[J]. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine， 2014， 52（6）： e123-e125.

[29] ZHANG L， ZHANG J T， HUANG Y， et al. Melatonin attenuates acute and chronic itch in mice： The antioxidant and anti-inflammatory effects of melatonin receptors[J]. Annals of Translational Medicine， 2022， 10（18）： 972.

[30] ZHAO C N， WANG P， MAO Y M， et al. Potential role of melatonin in autoimmune diseases[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2019， 48： 1-10.

[31] CHANG Y S， TSAI C C， YANG P Y， et al. Topical melatonin exerts immunomodulatory effect and improves dermatitis severity in a mouse model of atopic dermatitis[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2022， 23（3）： 1373.

[32] ZHANG H M， ZHANG Y Q. Melatonin： A well-documented antioxidant with conditional pro-oxidant actions[J]. Journal of Pineal Research， 2014， 57（2）： 131-146.

[33] GALANO A， REITER R J. Melatonin and its metabolites vs oxidative stress： From individual actions to collective protection[J]. Journal of Pineal Research， 2018， 65（1）： e12514.