恒古骨傷愈合劑治療腰椎間盤突出癥有效性的Meta分析

羅鑫磊　方春瑞　柏濤　趙輝　柏娜　納強

【摘要】 目的：通過Meta分析評價恒古骨傷愈合劑治療腰椎間盤突出癥（LDH）的有效性。方法：應用Embase、PubMed、Cochrane Library、萬方（WanFang）、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）檢索有關恒古骨傷愈合劑治療LDH的文獻，使用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估標準對文獻進行評價，應用RevMan 5.4軟件進行數據分析。結果：共納入文獻6篇，涉及LDH患者502例，Meta分析結果顯示恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療方法（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥）可改善患者總有效率[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），P<0.05]、視覺模擬評分法（VAS）評分[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），P<0.05]、Oswestry功能障礙指數（ODI）評分[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），P<0.05]，降低患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），P<0.05]及白細胞介素-1β（IL-1β）[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），P<0.05]水平，但在日本骨科協會評估治療分數（JOA）上無明顯改變[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），P>0.05]。結論：恒古骨傷愈合劑對LDH具有良好療效，但此結論仍需更多大樣本、高質量的隨機對照研究進行論證。

【關鍵詞】 腰椎間盤突出癥 恒古骨傷愈合劑 Meta分析

Meta Analysis of the Effectiveness of Osteoking in the Treatment of Lumbar Disc Herniation/LUO Xinlei， FANG Chunrui， BAI Tao， ZHAO Hui， BAI Na， NA Qiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -155

[Abstract] Objective： To evaluate the effectiveness of Osteoking in the treatment of lumbar disc herniation （LDH） by Meta-analysis. Method： Embase， PubMed， Cochrane Library， WanFang， China Knowledge Network （CNKI）， VIP database were used to retrieve the literature about the treatment of LDH with Osteoking. Cochrane 5.1.0

bias risk assessment standard was used to evaluate the literature， and RevMan 5.4 software was used to analyze the data. Result： A total of 6 literatures were included， involving 502 patients with LDH. Meta-analysis results showed that Osteoking and/or combined with other treatment methods （Celecoxib， concentric circle acupuncture of the governor vein， transdermal drug） could improve the total effective rate [OR=3.18， 95%CI （1.80， 5.64）， P<0.05]， visual analogue scale （VAS） scores [WMD=-1.85， 95%CI （-3.03， -0.67）， P<0.05]， Oswestry dysfunction index （ODI） scores [WMD=-2.98， 95%CI （-3.84， -2.13）， P<0.05]， and reduce the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α） [WMD=-2.91， 95%CI （-3.94， -1.88）， P<0.05] and interleukin-1β （IL-1β） [WMD=-2.63， 95%CI （-3.63， -1.62）， P<0.05]. However， there was no significant change in Japanese Orthopaedic Association scores （JOA） [WMD=1.39， 95%CI （-0.51， 3.29）， P>0.05]. Conclusion： Osteoking has good curative effect on LDH， but this conclusion still needs to be verified by more large sample and high quality RCTs.

[Key words] LDH Osteoking Meta-analysis

First-author's address： The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.036

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是引起腰腿痛的常見疾病，研究表明其發病率高達7.62%[1]，而突出嚴重者可壓迫馬尾神經，導致椎間盤源性馬尾綜合征（cauda equina syndrome，CES）[2]。目前LDH治療主張保守-微創-開放式手術的階梯式治療方式[3]，對于癥狀較輕或首次急性發作的患者，主張優先保守治療。恒古骨傷愈合劑（Osteoking）源于云南彝族古方，具有活血益氣、消腫止痛、補肝腎、促進骨折愈合等功效，是目前保守治療LDH的研究熱點。有學者認為其不僅可以有效緩解疼痛、改善腰部活動，甚至可降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平[4]，目前雖有文獻表明恒古骨傷愈合劑對LDH有顯著療效，但仍缺乏相關循證依據。本文旨在應用Meta分析對恒古骨傷愈合劑治療LDH的效果進行評價，為臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 應用Embase、PubMed、Cochrane Library、萬方（WanFang）、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）檢索恒古骨傷愈合劑治療LDH的相關文章；中文檢索詞包括“恒古骨傷愈合劑”“腰椎間盤突出癥”，英文檢索詞包括“Osteoking”“Henggu Gushang healing agent”“lumbar disc herniation”“LDH”，檢索年限為建庫至2022年9月1日。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）滿足LDH診斷，性別、年齡、病程均不限；（3）干預措施：治療組采用恒古骨傷愈合劑治療或恒古骨傷愈合劑聯合其他方法治療（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥），對照組采用非恒古骨傷愈合劑治療（塞來昔布、塞來昔布聯合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥、鮭魚降鈣素）；（4）文獻能提取完整數據，并能計算比值比（OR）和95%置信區間（95%CI）；（5）文獻結局指標≥1項。

1.2.2 排除標準 重復文獻及綜述、系統評價、病例報道、會議論文、動物實驗。

1.3 文獻篩選 由兩位評價者嚴格按檢索策略完成文獻檢索，根據標題及摘要初步選出目標文獻，然后閱讀全文，根據納入、排除標準進行取舍，最后相互核對，確定最終文獻，若有異議，請第三名研究者進行判定。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具[5]對納入的RCT研究進行偏倚風險評估，評價內容包括：（1）隨機序列產生；（2）分配隱藏；（3）盲法實施；（4）結局數據完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚。

1.5 觀察指標 視覺模擬評分法（VAS）；總有效率（治愈、顯效、有效、無效）；Oswestry功能障礙指數（ODI）；日本骨科協會評估治療分數（JOA）；TNF-α；IL-1β。

1.6 統計學處理 運用RevMan 5.4軟件分析數據。二分類變量以OR表示，連續變量以加權均數差（weighted mean difference，WMD）表示，區間估計用95%CI表示。應用字2檢驗檢測文獻的異質性，若P≥0.1，I2≤50%則使用固定效應模型；反之則選用隨機效應模型分析，研究結果以森林圖的形式說明。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 通過相關數據庫檢索，共獲得文獻313篇，其中知網108篇、萬方100篇、維普75篇、PubMed 13篇、Cochrane Library 4篇、Embase 13篇，所有文獻均導入Note Express軟件管理，排重后剩余文獻144篇，初步閱讀標題和摘要后篩出文獻16篇，最后精讀全文，嚴格按照納入與排除標準篩選出文獻6篇[6-11]，篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量 本研究最終納入文獻6篇，涉及患者502例，治療組250例，對照組252例，兩組患者在性別、平均年齡上均有可比性。納入的6項RCT中有5項[6-10]采用隨機數字法分組，1項[11]未說明隨機方法；均未說明分配隱藏及盲法；1項研究[10]失訪患者3例，治療中斷3例，其余5項研究均無失訪和退出；所有納入研究均無選擇性報告及其他偏倚。見表1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分 共6項研究[6-11]涉及治療前后VAS評分變化情況，異質性結果：P<0.1，I2=98%。采用隨機效應模型分析，結果：恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥）對LDH患者的VAS評分改善優于鮭魚降鈣素、塞來昔布和/或聯合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），Z=3.07，P<0.05]。見圖3。

2.3.2 總有效率 共6項研究[6-11]涉及總有效率情況，異質性結果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應模型分析，結果：恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥）的總有效率優于鮭魚降鈣素、塞來昔布和/或聯合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），Z=3.97，P<0.05]。見圖4。

2.3.3 ODI評分 3項研究[8，9，11]涉及治療前后ODI評分變化情況，異質性結果：P<0.1，I2=84%。采用隨機固定效應模型分析得出[WMD=-3.87，95%CI（-4.57，-3.17），Z=10.82，P<0.05]，采用敏感性分析顯示其中1項研究[11]對異質性結果影響較大，剔除該項研究后異質性結果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應模型分析，結果：恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療（督脈同心圓刺法、透藥）對LDH患者的ODI評分改善優于督脈同心圓刺法、透藥、治療[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），Z=6.82，P<0.05]。見圖5。

圖2 納入研究質量評分

2.3.4 JOA評分 2項研究[8，10]涉及治療前后JOA評分變化情況，異質性結果：P<0.1，I2=79%。采用隨機固定效應模型分析，結果：對于JOA評分，恒古骨傷愈合劑和/或聯合督脈同心圓刺法與督脈同心圓刺法、塞來昔布聯合甲鈷胺治療相比，差異無統計學意義[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），Z=1.43，P>0.05]。見圖6。

2.3.5 TNF-α 2項研究[7，11]涉及治療前后TNF-α變化情況，異質性結果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應模型分析，結果：恒古骨傷愈合劑聯合塞來昔布對LDH患者的TNF-α改善優于單獨塞來昔布治療[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），Z=5.55，P<0.05]。見圖7。

2.3.6 IL-1β 2項研究[7，11]涉及治療前后IL-1β變化情況，異質性結果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應模型分析，結果：恒古骨傷愈合劑聯合塞來昔布對LDH患者的IL-1β改善優于單獨塞來昔布治療[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），Z=5.13，P<0.05）]。見圖8。

3 討論

本Meta分析共納入6項RCT，涉及LDH患者502例，其中治療組250例，對照組252例，結果顯示與鮭魚降鈣素、塞來昔布和/或聯合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療相比，恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療方法（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥）有更好的臨床效果，可減輕患者疼痛，改善腰部活動，減低炎癥因子水平，從而提高患者生活質量。

LDH是脊柱外科常見疾病，其發病機制主要包括機械壓迫及免疫炎癥刺激，Djuric等[12]認為LDH炎癥反應的關鍵成分為巨噬細胞M1和M2，其中M1型巨噬細胞與促炎過程有關，而M2與抗炎過程有關，M1巨噬細胞受刺激可以從單核細胞中分化，產生促炎細胞因子、白細胞介素、TNF-α和骨形態發生蛋白2（BMP-2）等產物加重疼痛。Zhang等[13]研究也指出TNF-α可通過降低乙二醛酶1（GLO1）活性，導致甲基乙二醛（MG）的積累，加重神經根疼痛。值得注意的是椎間盤退行性變是LDH形成的根本原因，髓核及纖維環含水量下降，髓核失去彈性，在外力作用下可向外突出，引起疼痛[14-17]。椎間盤基質降解是LDH進展的重要階段，Eser等[18]認為基質金屬蛋白酶（MMP）在基質降解中起關鍵作用，其中MMP-3是椎間盤退行性變的代表性因子。Zigouris等[19]對不同年齡組椎間盤免疫染色切片進行半定量評價發現，MMP-1和MMP-3的表達與患者的年齡、退變評分、LDH的分級存在相關性，并發現在年輕患者中，MMP-1在LDH發病機制中的表達失調高于MMP3。綜上所述，LDH發病是一個綜合、復雜的過程，治療上需針對其發病中的相關因子或通路進行阻斷，方能取得良好療效。

恒古骨傷愈合劑由三七、陳皮、黃芪、人參等中藥配方制成，臨床上主要用于骨折、股骨頭壞死、骨關節炎、LDH等疾病。曹閑雅等[7]研究表明恒古骨傷愈合劑聯合塞來昔布治療LDH可有效緩解疼痛，且聯合用藥對TNF-α、IL-1β等因子的改善明顯優于單純塞來昔布治療，這與本Meta分析的結果基本一致。此外劉淑娟[20]還發現恒古骨傷愈合劑可抑制PAI-1的生成，從而起到對下肢深靜脈血栓的防治作用，葉子豐等[9]更是研究了恒古骨傷愈合劑透藥（使用中醫定向透藥儀經皮給藥）聯合口服的新用法，提出聯合用藥比單純透藥治療效果更加顯著。恒古骨傷愈合劑對LDH的作用機制仍有欠缺，仍需大量試驗進行研究，但值得關注的是筆者在另外的研究中通過ELISA方法檢測用藥后（恒古骨傷愈合劑口服聯合透藥治療）患者血清發現，MMP-3較塞來昔布組明顯降低，此發現仍需更多臨床樣本進行論證。

本Meta分析局限性在于：（1）納入的隨機對照研究較少，仍需更多大樣本、高質量的RCT提高本研究的可信度；（2）最終納入文獻均為國內研究，存在一定的偏倚；（3）結局指標多為VAS評分、JOA評分、ODI評分等主觀性指標，導致療效具有一定的主觀性。

綜上所述，恒古骨傷愈合劑和/或聯合其他治療方法（塞來昔布、督脈同心圓刺法、透藥）具有良好的臨床療效，可減輕患者疼痛，改善腰部活動，降低炎癥因子水平，但此結論仍需更多大樣本、高質量的RCT進行論證。

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（收稿日期：2022-11-14） （本文編輯：陳韻）