基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接探討痰熱清注射液治療COPD的作用機(jī)制

郝俊峰 陳微 陳建建

摘要：目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）的潛在作用機(jī)制。方法 采用文獻(xiàn)檢索收集痰熱清注射液的有效化學(xué)成分，利用Pubchem及ChEMBL數(shù)據(jù)庫的收集有效成分的靶點(diǎn)；利用OMIM，DrugBank，Genecards，Disgenet數(shù)據(jù)庫檢索慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q慢阻肺）的相關(guān)靶點(diǎn)；取痰熱清注射液靶點(diǎn)及慢阻肺靶點(diǎn)的交集，得到核心靶點(diǎn)；將核心靶點(diǎn)導(dǎo)入String平臺進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖并挖掘其中潛在的蛋白質(zhì)功能模塊；利用Metascape對核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG富集分析；使用Cytoscape軟件構(gòu)建慢阻肺與信號通路的網(wǎng)絡(luò)圖。最后運(yùn)用AutoDockVina對Degree值前十的基因及有效成分進(jìn)行分子對接。結(jié)果 得到有效化學(xué)成分107個(gè)，藥物靶點(diǎn)1722個(gè)，COPD靶點(diǎn)6525個(gè)，最終獲得核心靶點(diǎn)1327個(gè)。痰熱清注射液治療慢阻肺主要成分為香豆素、咖啡酸、6-氨基己酸等，關(guān)鍵靶點(diǎn)為TP53、HSP90AA1、SRC等。結(jié)論 本研究初步揭示了痰熱清注射液多成分，多靶點(diǎn)，多通路治療慢阻肺得到潛在機(jī)制，為痰熱清注射液的基礎(chǔ)及臨床研究提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：痰熱清注射液；慢性阻塞性肺疾??；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

中圖分類號：R563.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2023）04-0048-08

Study on the Mechanism of Tanreqing Injection in theTreatment of COPDBased on Network Pharmacology and Molecular Docking

HAO Jun-feng1， CHEN Wei¹， CHEN Jian-jian²

（1. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330000， China;2. Jiangxi Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanchang 330000， China）

【Abstract】Objective： To study the potential mechanism of Tanreqing Injection in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） based on network pharmacology. Methods： The active chemical components of Tanreqing Injection were collected through literature retrieval， and the targets of active components were collected by using Pubchem and ChEMBL databases. The targets related to COPD were searched by OMIM， DrugBank， Genecards and Disgenet databases. The intersection of Tanreqing Injection target and COPD target was collected to obtain the core targets. The core targets were imported into the String platform for protein interaction analysis， PPI network diagram was constructed and potential protein functional modules were mined. The GO and KEGG enrichment of the core targets were analyzed by Metascape. The network diagram of COPD and signaling pathways was constructed by using Cytoscape software. Finally， AutoDockVina was used for molecular docking of genes and active components with the top 10 degrees. Results： 107 effective chemical components， 1722 drug targets， 6525 COPD targets and 1327 core targets were obtained. The main components of Tanreqing Injection in the treatment of COPD were coumarin， caffeic acid， 6-aminocaproic acid， etc. and the key targets were TP53， HSP90AA1， SRC， etc. Conclusion： This study preliminarily reveals the potential mechanism of Tanreqing Injection in the treatment of COPD by multi-component， multi-target and multi-pathway， which provided a basis for the basic and clinical research of Tanreqing Injection.

【Key words】Tanreqing Injection; Chronic Obstructive Pulmonary Disease; Network Pharmacology; Molecular Docking

COPD是一種臨床表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限，病理表現(xiàn)為氣道和（或）肺泡異常的最常見的慢性氣道疾病。COPD是全球發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)的主要原因，新型冠狀病毒流行更是影響了COPD患者，他們不僅比健康人更容易出現(xiàn)嚴(yán)重疾病表現(xiàn)，而且還受到醫(yī)療保健服務(wù)中斷和社會孤立的負(fù)面影響^［1］。世界衛(wèi)生組織指出，到2030年，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）可能成為第三大死亡原因^［2］。因此，慢阻肺是一個(gè)大眾人類生命健康，影響社會發(fā)展的疾病。傳統(tǒng)中醫(yī)藥因其治療手段多樣，藥物靶點(diǎn)多樣，耐藥性低等在治療慢阻肺中有光明前景。

痰熱清注射液由王永炎院士組方、曹春林教授工藝開發(fā)，歷經(jīng)數(shù)年艱苦研制于2003年成功上市。作為一款清熱解毒的中藥復(fù)方注射液，痰熱清注射液是由金銀花、黃芩、連翹、山羊角、熊膽粉等清熱解毒藥組方而成，具有清熱解毒，化痰的功效，并已被廣泛應(yīng)用于COPD的臨床治療。對5種清熱注射液治療AECOPD的系統(tǒng)性評價(jià)中也發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液是治療AECOPD患者最有效的療法^［3］。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物學(xué)信息技術(shù)方法研究痰熱清有效成分的潛在作用靶點(diǎn)，以探討其治療慢阻肺的作用機(jī)制，以期為今后的基礎(chǔ)及臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 痰熱清注射液中活性成分的篩選和靶點(diǎn)預(yù)測 我們通過中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行痰熱清注射液化學(xué)成分相關(guān)文獻(xiàn)檢索。將各文獻(xiàn)中的化學(xué)成分進(jìn)行合并整理，得出目前已知的痰熱清注射液的化學(xué)成分。經(jīng)Python軟件的Rdkit包，計(jì)算各化學(xué)成分的QED值^［4］，我們選取QED值>0.18的化學(xué)成分作為本次研究的活性成分。將活性成分導(dǎo)入Pubchem數(shù)據(jù)庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）及ChEMBL數(shù)據(jù)庫（https：//www.ebi.ac.uk/chembl/）查閱活性成分靶點(diǎn)，經(jīng)合并整理得出痰熱清注射液的藥物靶點(diǎn)。

1.2 構(gòu)建痰熱清注射液活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò) 使用Cytoscape3.9.1軟件對已獲取的靶點(diǎn)預(yù)測信息進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并使用NetworkAnalyzer分析工具對結(jié)果進(jìn)行分析得出相關(guān)評價(jià)指標(biāo)：連接度（degree），以研究該網(wǎng)絡(luò)的互相作用關(guān)系并對結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.3 慢阻肺相關(guān)靶點(diǎn)檢索 以“chronicobstructivepulmonarydisease”，“COPD”為關(guān)鍵詞，在Genecards（http：//www.genecards.org/），OMIM（https：//omim.org/），Disgenet（https：//www.disgenet.org/）等疾病基因數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選，在剔除重復(fù)值后最終得到與慢阻肺相關(guān)靶點(diǎn)基因。

1.4 痰熱清注射液成分-慢阻肺靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 為明確補(bǔ)元湯與慢阻肺之間相互作用的關(guān)系，利用R語言對二者相互交叉的靶點(diǎn)進(jìn)行可視化。將獲取的交叉靶點(diǎn)提交至String（https：//www.string-db.org/）平臺上構(gòu)建蛋白質(zhì)互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)，將物種選擇為“Humosapiens”，最小互作用閾值調(diào)整至“highestconfidence”，其余選項(xiàng)均為默認(rèn)，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖。將所得PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入進(jìn)Cytoscape3.9.1運(yùn)用MCODE插件對PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行進(jìn)一步分析，得到潛質(zhì)蛋白質(zhì)功能模塊，并對其進(jìn)行生物學(xué)描述。

1.5 痰熱清注射液-慢阻肺靶點(diǎn)功能與通路富集分析 運(yùn)用Matescape平臺（http：//metascape.org/gp/index.html）對痰熱清注射液與慢阻肺交叉靶點(diǎn)進(jìn)行GOBP，GOMF，GOCC，KEGG富集分析，并對結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.6 分子對接 選取Degree值前10的活性成分及靶點(diǎn)，運(yùn)用AutodockVina進(jìn)行分子對接模擬。靶點(diǎn)基因蛋白晶體選取RCSB數(shù)據(jù)庫（https：//www.pdbus.org/）中已實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證且評分第一位的蛋白晶體結(jié)構(gòu)，活性成分的3D結(jié)構(gòu)取自PubChem數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用PyMOL對結(jié)合能末4位的分子對接模型進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果

2.1 痰熱清注射液活性成分靶點(diǎn)的收集 根據(jù)王亮等人的總結(jié)^［5］得出痰熱清注射液包含107種化學(xué)成分，QED值>0.18的有81種，QED值排名前10位（見表1）。PubChem及ChEMBL中有靶點(diǎn)記錄的活性成分有57個(gè)，活性成分靶點(diǎn)共1721個(gè)。

2.2 痰熱清注射液活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò) 將上步所得結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建痰熱清注射液活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖（見圖1）

2.3 慢阻肺相關(guān)靶點(diǎn)的收集 查詢Genecards，OMIM，Disgenet疾病基因數(shù)據(jù)庫，剔除重復(fù)值最終納入6524個(gè)與慢阻肺相關(guān)的靶點(diǎn)基因。

2.4 痰熱清注射液活性成分-慢阻肺靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將篩選過后的痰熱清注射液活性成分與慢阻肺相關(guān)靶點(diǎn)基因取交集，到補(bǔ)元湯活性成分-慢阻肺共有靶點(diǎn)1721個(gè)。

將所得1721個(gè)靶點(diǎn)提交至String平臺，經(jīng)Cytoscape3.9.1軟件得出PPI網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。在復(fù)雜的PPI網(wǎng)絡(luò)圖中存在部分密度高的區(qū)域稱為module，其功能在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，故有必要進(jìn)一步導(dǎo)入Cytoscape3.9.1軟件對其進(jìn)行深入分析。經(jīng)過內(nèi)置MCODE插件的算法分析，得到module。選取其中2個(gè)最佳評分的生物學(xué)進(jìn)程對其進(jìn)行可視化（圖2）。

2.5 痰熱清注射液成分-慢阻肺靶點(diǎn)功能與通路富集分析 應(yīng)用Matescape數(shù)據(jù)平臺對痰熱清注射液活性成分-慢阻肺共有靶點(diǎn)進(jìn)行信號通路分析，包括GO的BP圖（biologicalprocess）、MF（molecularfunction）、CC（cellularcomponent）以及KEGG通路，并選取LogP絕對值排名后10名結(jié)果，借助R語言對結(jié)果進(jìn)行可視化（圖3）。

2.6 分子對接結(jié)果 應(yīng)用分子對接工具AutodockVina軟件對Degree值排名前10的活性成分及靶點(diǎn)基因蛋白進(jìn)行分子對接。結(jié)合能越低表示分子與蛋白結(jié)合活性越高，分子對接結(jié)果顯示結(jié)合能均≤-3.8 kJ·mol^-1，表示核心成分具有較好的活性。此外我們還發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸（31401）、膽酸（221493）、黃芩素（5281605）、鵝去氧膽酸（10133）與各核心靶點(diǎn)結(jié)合能均≤-6.4 kJ·mol^-1，提示他們與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合時(shí)具有更高的活性。分子對接結(jié)合能結(jié)果見表2。并應(yīng)用PyMOL對結(jié)合能較低的前4位進(jìn)行可視化（圖4）。

3 討論

本研究從痰熱清注射液的107種有效性成分中，根據(jù)QED值、PubChem及ChEMBL數(shù)據(jù)庫篩選出57種有靶點(diǎn)記錄的活性成分，活性成分靶點(diǎn)共1721個(gè)。通過痰熱清注射液活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，選取Degree值前10位為痰熱清注射液的核心成分，依次為香豆素、咖啡酸、6-氨基己酸、苯甲酸、熊去氧膽酸、膽酸、黃芩素、鄰苯二甲酸二丁酯、肌醇、鵝去氧膽酸。香豆素具有廣泛的抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用^［6］；咖啡酸已被廣泛用作對抗微生物發(fā)病機(jī)制和由細(xì)菌、真菌和病毒等微生物引起的慢性感染的替代方案^［7］；6-氨基己酸是一種具有疏水性、柔性結(jié)構(gòu)的ω-氨基酸，臨床上常作為抗纖維蛋白溶解劑^［8］。近來研究發(fā)現(xiàn)過量的纖溶酶生成經(jīng)常促成急性和慢性炎癥過程^［9］；苯甲酸具有抗微生物作用^［10］；熊去氧膽酸是腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化脫氧膽酸后產(chǎn)生的次級膽汁酸，是腸道屏障完整性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤和細(xì)胞保護(hù)活性^［11］；膽汁酸、鵝去氧膽酸不僅是消化表面活性劑，也是重要的細(xì)胞信號分子，可刺激多種信號通路來調(diào)節(jié)一些重要的生物過程，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、屏障功能和調(diào)節(jié)腸道菌群方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用^［12-13］；黃芩素是一種生物活性類黃酮，具有抗炎和抗癌活性^［14］，抗氧化和抗炎活性主要是由于它們具有清除活性氧（ROS）和通過減弱NF-κB的活性^［15］和抑制包括單核細(xì)胞趨化蛋白在內(nèi)的幾種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)來改善抗氧化狀態(tài)的能力^［16］；肌醇不僅是膜結(jié)合磷脂酰肌醇的重要成分，而且以其游離形式及其異構(gòu)體或其磷酸鹽衍生物參與多種細(xì)胞過程，包括離子通道通透性、代謝穩(wěn)態(tài)、mRNA輸出和翻譯，細(xì)胞骨架重塑，應(yīng)激反應(yīng)。鄰苯二甲酸二丁酯具有生殖毒性，提示我們應(yīng)監(jiān)測痰熱清注射液遠(yuǎn)期可能存在的不良反應(yīng)。

將藥物靶點(diǎn)與COPD的靶點(diǎn)取交集，得出核心靶點(diǎn)。根據(jù)PPI網(wǎng)絡(luò)圖，我們根據(jù)Degree值高低篩選出10個(gè)核心靶點(diǎn)，依次是TP53、HSP90AA1、SRC、MAPK3、STAT3、MAPK1、ESR1、HDAC1、AKT1、CTNNB1。眾所周知，COPD是慢性氣道炎癥性疾病，炎癥和氧化應(yīng)激是伴隨、促進(jìn)甚至引發(fā)多種癌癥的的病理過程。具體而言JAK/STAT3^［17］信號傳導(dǎo)、CTNNB1突變引起的癌癥的經(jīng)典通路WNT/β-連環(huán)蛋白^［18］，臨床上也發(fā)現(xiàn)COPD與肺癌高度相關(guān)。肺癌特別是小細(xì)胞肺癌（SCLC）幾乎總是包括腫瘤抑制基因TP53^［19］的功能失活，STAT3^［20］在腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的癌癥和非癌細(xì)胞中都被廣泛過度激活，ESR1所調(diào)控雌激素受體（Estrogenreceptor）^［21］也被視為肺癌的發(fā)生機(jī)制。SRC蛋白激酶抑制劑^［22］正積極開展肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。HDAC抑制劑（HDACi）具有多效性細(xì)胞作用并誘導(dǎo)促凋亡基因/蛋白質(zhì)的表達(dá)，治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞系中顯示出抗增殖活性。在免疫應(yīng)答中，Akt信號通路成分通過控制炎性細(xì)胞因子、miRNA和包括吞噬作用、自噬和細(xì)胞代謝的功能，在巨噬細(xì)胞生物學(xué)和炎癥性疾病調(diào)節(jié)中具有獨(dú)特的亞型特異性作用。HSP90AA1調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?sup>［23^］（Heatshockprotein）的產(chǎn)生，熱休克蛋白能抑制肺部炎癥。MAPK1^［24］及MAPK3^［25］調(diào)節(jié)TNF-α產(chǎn)生、NADPH氧化酶激活、中性粒細(xì)胞遷移和DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯中的分子機(jī)制的知識，這些機(jī)制涉及COPD在內(nèi)的肺部炎癥。

GO富集分析發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液能影響細(xì)胞的突觸及樹突傳導(dǎo)，蛋白結(jié)構(gòu)域特異結(jié)合，轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，以及細(xì)胞對氮化合物的反應(yīng)，激素反應(yīng)來起到治療COPD的作用。KEGG富集通路包括癌癥通路（Pathwaysincancer）、神經(jīng)活性配體-受體相互作用（neuroactiveligand-receptorinteraction）。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接的方法初步發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液治療COPD的活性成分、靶點(diǎn)及通路。痰熱清注射液通過抑菌、調(diào)節(jié)免疫來降低炎癥反應(yīng)，并可能具有預(yù)防COPD轉(zhuǎn)化為肺癌的可能。本研究還需實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，以期為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提供參考。

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（收稿日期：2022-11-21）