網絡藥理學及分子對接視角下探討國醫大師張震疏調解郁湯核心藥對治療抑郁癥的作用機制

卿越雷 王秋 余嬌 代瓊花 秦竹

摘要：目的 探討疏調解郁湯核心藥對治療MMD可能的機制。方法 利用TCMSP平臺對藥物的活性成分及作用靶點進行篩選，利用GeneCard、OMIM、PharmGkb、TTD、DurgBank數據庫對MMD疾病靶點進行篩選。將藥物成分與疾病靶點取交集，采用string數據庫、及Cytoscape3.8.2軟件繪制蛋白質交互網絡，篩選核心靶點。利用R（V4.1.2）軟件引用Bioconducter數據庫對交集基因進行GO分析和KEGG分析，并對篩選出的核心靶點和排名靠前的藥物關鍵成分進行分子對接驗證。結果 共篩選獲得藥物有效化合物成分 88個，作用靶點233個。MMD相關基因靶點1744個。將藥物作用靶點與疾病基因靶點取交集后，得到105個靶點。構建PPI網絡，經拓撲分析后得到MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個核心靶點。GO分析顯示疏調解郁湯核心藥對作用于MMD涉及了多個生物過程及分子功能，其中生物過程主要涉及對異物刺激的反應、對金屬離子的反應、對脂多糖的反應等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉錄調節因子等。分子功能主要涉及DNA的結合轉錄、RNA結合轉錄等。KEGG分析顯示MMD的發病與多個通路，多種疾病均有關系。除與MMD相關通路外還與糖尿病并發癥相關的AGE-RAGE信號通路、脂質和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染通路、化學致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內分泌抵抗相關通路等有關。分子驗證顯示其中MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個關鍵靶點與藥物關鍵成分槲皮素、木樨草素進行分子對接驗證，結合能均≤-5.0 kJ/mol，表明關節化合物與核心靶點結合較好。結論 疏調解郁湯核心藥對MMD的治療作用可能與MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3共6個關鍵靶點及PI3K-AKT信號通路、MAPK 信號通路、Ras信號通路、Rap1信號通路、血管平滑肌收縮、膽堿能突觸、MTOR信號通路、MAPK信號通路、多巴胺神經能突觸、甲狀腺激素信號通路、AMPK信號通路有關。

關鍵詞：抑郁癥；疏調解郁湯；網絡藥理學；分子對接；信號通路

中圖分類號：R749.4+1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2023）03-0054-10

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是以顯著而持久的心境低落、思維遲鈍、認知功能障礙、興趣活動減退為主要表現的心境障礙類疾病^［1］。據WHO統計數據顯示，全球約3.5億人患有抑郁癥，每年自殺行為的發生率約為28.5%～63.7%。我國抑郁癥患者占總人口的4%～8%，目前其患病人數已超過2600萬，已成為危害人類健康的第四大疾患^［2］。根據相關文獻顯示抑郁癥在近些年的發病中表現出了患病及復發率高、同時致殘率高的特點^［3］，預計到2030年我國抑郁癥的疾病造成的社會經濟負擔將位于首位^［4］。抑郁癥是一個由多種機制及多種因素共同參與而導致的疾病，被認為與遺傳、神經生物學、社會文化心理因素及單胺遞質等作用機制均相關^［5-9］。抑郁癥屬中醫“郁證、臟躁癥、百合病”范疇，相關研究顯示中醫學對郁證具有較為系統的理論認識和豐富的診治經驗，在抑郁癥防治中發揮積極作用，尤其是對輕中度抑郁及抑郁癥鞏固治療、維持治療階段可發揮重要作用^［10］。疏調解郁湯由云南首位國醫大師張震研究員創立，張老強調在疾病的治療過程中，須注意氣機的疏達和調暢，方可取得較好的臨床療效，同時疏調人體氣機需將疏利肝氣與調護脾腎相結合。疏調解郁湯由疏調氣機湯加刺蒺藜、佛手、石菖蒲、玫瑰花、素馨花、厚樸花化裁而來。張老認為疏調解郁湯中之核心成份柴胡、白芍、枳實具有四逆散之意可助氣機之條暢與敷布，有緩解抑郁之作用；刺蒺藜可疏肝氣之郁積，平抑肝陽之上亢，解心經之郁火；石菖蒲能開宣心竅腎竅，寧神益智；佛手疏調肝氣，甘松解郁暢中；玫瑰花氣味甘香，芳香襲人，能柔肝散郁，行氣活血^［11］。本研究利用網絡藥理學探討疏調解郁湯中核心藥對（柴胡、白芍、枳實、刺蒺藜、石菖蒲、甘松、佛手、玫瑰花）治療MMD的生物學機制，并利用分子對接技術對其進行驗證。擬為闡明疏調解郁湯核心藥對治療MMD的作用機制和后續的實驗研究提供基礎數據支撐。

1 材料與方法

1.1 藥物成分篩選與靶點預測 疏調解郁湯核心藥對，主要由柴胡、白芍、枳實、刺蒺藜、石菖蒲、甘松、佛手、玫瑰花8味藥物組成。利用TCMSP數據庫（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）^［12］，以藥物名稱“柴胡”、“白芍”、“枳實”、“刺蒺藜”、“石菖蒲”、“甘松”、“佛手”、“玫瑰花”作為關鍵詞，對藥物主要化學成分進行檢索。設置口服生物利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18作為篩選條件，將篩選出的有效成分利用TCMSP的有數據庫進行靶點蛋白預測。并將預測的有效靶點蛋白利用Uniport（https：//www.uniprot.org/）數據庫查詢對應基因名，將靶點蛋白與基因信息對應。

1.2 MMD疾病靶點篩選 以“major depressive disorder”作為關鍵詞，在GeneCard數據庫（https：//www.genecards.org/）^［13］、OMIM數據庫（https：//omim.org/）^［14］、PharmGkb數據庫（https：//www.pharmgkb.org/）^［15］、TTD數據庫（http：//db.idrblab.net/ttd/）^［16］、DurgBank數據庫（https：//www.drugbank.ca/）^［17］檢索，物種條件設置為智人（homo sapiens）其中將GeneCard數據庫中的Relevance score設定為≥10分，以篩選出與疾病相關度更高的基因。將篩選出的基因取并集，并去除重復基因，獲得與MMD疾病相關基因。

1.3 疏調解郁湯核心藥對治療MMD靶點預測 利用venny（V2.1）軟件對篩選出的藥物作用基因與疾病相關基因取交集，并繪制韋恩圖，將交集中的基因作為疏調解郁湯核心藥對作用于MMD的預測基因靶點。

1.4 構建藥材-化合物-靶點作用網絡、蛋白相互作用（PPI）網絡及篩選關鍵靶點 （1）將藥物名稱、藥物成分、與疾病基因靶點名稱對應，利用Excel輸出為network（網絡）文件。并將藥物名稱、藥物成分、疾病基因靶點利用Excel輸出為type（類型）文件。將兩個文件導入Cytoscape 3.8.2軟件中作圖。（2）將篩選出的藥物及疾病共有的基因，寫入Excel文件中，并導入String數據庫（https：//string-db.org）構建PPI網絡。將作圖條件設定如下：物種為智人（“homo sapiens”），可信度≥0.9。如有游離節點，可設置為隱藏。（3）將圖導出為tsv文件，并用Cytoscape 3.8.2軟件打開進，利用軟件中的Network Analyzer工具進行拓撲分析，以Closeness、degree、LAC、Eigenvector 4個參數作為參考標準，按degree值排序，重復2次，篩選關鍵基因靶點。

1.5 GO富集分析與KEGG富集分析及可視化處理 將1.3中篩選出的疾病和藥物作用的共有基因，做生物學過程GO分析和KEGG通路分析。利用R（V4.1.2）軟件，引用colorspace、stringi、ggplot2、BiocManager數據包、并導入DOSE、clusterProfiler、enrichplot插件。對共有基因的生物過程、分子功能、細胞組分進行富集分析，篩選矯正P值<0.05的項目。對共有基因進行KEGG通路富集分析，設定P值<0.05，并對相關通路進行排序。最后利用R軟件對GO分析及KEGG分析的結果作圖對其進行可視化處理。

1.6 成分和靶點分子對接驗證 利用RSCB PDB數據庫（https：//www.rcsb.org/），下載關鍵基因靶點的3D結構的PDB文件，并使用PyMol（V2.4.0）軟件刪除文件中的水分子和小分子配體。利用PubChem 數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載有效成分2D 結構的SDF 格式文件，并用ChemOffice轉換為3D結構，并用Mgitools（V1.5.6）軟件使其能量最小化保存為pdbqt格式文件。最后用AutoDockVina（V1.1.2）軟件進行分子對接驗證。

2 結果

2.1 藥物成分篩選與靶點預測結果 使用TCMSP數據庫搜索藥物有效成分，共獲得有效化合物成分 88個。其中柴胡17個，枳實22個，白芍13個，刺蒺藜12個，石菖蒲4個，佛手5個，甘松5個，玫瑰花10個。運用Uniport數據庫對TCMSP數據庫中篩選出的基因名稱進行規范化處理，經匯總后共得到1344個基因靶點，其中柴胡342個，枳實305個，白芍123個，刺蒺藜122個，石菖蒲103個，佛手48個，甘松68個，玫瑰花233個。經去重后共有233個靶點。

2.2 MMD疾病靶點篩選結果 在GeneCards數據庫中檢索共獲得1038個基因，Durgbank數據庫中共獲得109個基因，OMIM數據庫中共獲得4個基因，PharmGkb數據庫中共獲得701個基因，TTD數據庫中共獲得67個基因。經去重并取并集后，獲得與MMD相關基因靶點共1744個。（如圖1所示）

2.3 疏調解郁湯核心藥對治療MMD靶點預測結果 利用venny（V2.1）軟件，對篩選出的藥物作用靶點和疾病基因靶點取交集。共得到105個靶點，作為疏調解郁湯作用于MMD的預測靶點。（如圖2所示）

2.4 藥材-化合物-疾病靶點作用網絡、蛋白相互作用（PPI）網絡及篩選關鍵靶點結果 （1）圖3為得到的藥材-化合物-疾病靶點作用網絡圖。圓圈為藥物成分，其大小以degree值排列與圓圈越大疾病相關性越大。其中圓形中的不同顏色代表不同藥物的有效成分。綠色為佛手，淡黃色為柴胡，紫色為刺蒺藜，紅色為玫瑰花，淡藍色為白芍，橘黃色為枳實，粉紅色為甘松，深藍色為石菖蒲。一個圓形有多種顏色代表該成分為多個藥物共有。圓圈的大小按degree值排列，藥物作用的靶點越多，則圓圈越大。中間的方形圖標為藥物作用于疾病相關靶點，相關性degree值排列，與疾病相關性越高，作用于該靶點的藥物越多，圖形越大，顏色越深。

（2）圖4為得到的蛋白質相互作用網絡圖。其中蛋白質之間作用相互度越高，基因越處于圖中間，且基因之間的連線越多。將由string數據庫得到的PPI網絡圖，保存為tsv文件，用Cytoscape 3.8.2軟件打開，使用Analyzer軟件進行拓撲分析后，選取degree值超過中位數的基因，作為核心靶點。第一次degree值為5，黃色圖標為首次篩選的核心靶點（圖5所示）。將上述過程重復一次，第二次degree值為11，得，最終篩選出的核心靶點分別為MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3。（圖6所示）

2.5 關鍵成分篩選結果 根據藥材-化合物-疾病靶點作用網絡中，藥物成分的degree值篩選出關鍵藥物成分。選取degree大于平均值的成分作為關鍵成分。前20味的成分信息見表1。

2.6 生物學過程GO分析結果 共富集到2052條生物過程相關條目，113條分子功能相關條目，155條細胞成分相關條目。使用R用R（V4.1.2）軟件，引用colorspace、stringi、ggplot2、BiocManager數據包、并導入DOSE、clusterProfiler、enrichplot插件。選取分子數量參與程度高的前10位繪制生物過程，細胞成分，分子功能的氣泡圖（如圖7、8、9所示）。由圖可見，生物過程主要涉及對異物刺激的反應、對金屬離子的反應、對脂多糖的反應、對氧氣水平的反應、對細菌的反應等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉錄調節因子、RNA聚合酶II轉錄調節因子等。分子功能主要涉及DNA的結合轉錄、RNA結合轉錄、G蛋白偶聯受體激酶活動、神經遞質受體活動、蛋白酶結合等。

2.7 KEGG通路富集分析結果 利用R用R（V4.1.2）軟件，安裝Bioconductor數據庫并引用“clusterProfiler”、“org.Hs.eg.db”、“enrichplot”、“ggplot2”、“pathview”對篩選出的基因進行KEGG通路富集分析。設定篩選條件為校正P值≤0.05，共富集到168條通路。由此可見，疏調解郁湯治療MMD可能是通過多條通路，多個靶點起到治療作用，這也體現了中藥復方對疾病多靶點治療的特點。同時篩選排名前20名的通路做通路圖（圖10）。其中涉及多條通路，如與糖尿病并發癥相關的AGE-RAGE信號通路、脂質和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關。

皰疹病毒感染通路、化學致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內分泌抵抗相關通路等。在168條通路中與MMD相關的主要通路為PI3K-AKT信號通路（基因占比21%）、MAPK 信號通路（基因占比17%）、Ras信號通路（基因占比10%）、Rap1信號通路（基因占比7%））、血管平滑肌收縮（基因占比8%）、膽堿能突觸（基因占比12%）、MTOR信號通路（基因占比6%）、MAPK信號通路（基因占比17%）、多巴胺神經能突觸（基因占比11%）、甲狀腺激素信號通路（基因占比13%）、AMPK信號通路（基因占比5%）。

2.8 分子對接驗證 使用篩選出的6個關鍵靶點（MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT3）與化合物中篩選出的排名前2的關鍵成分（槲皮素、木樨草素）進行分子對接驗證。一般來說，結合能<0 kJ/mol，則說明受體和配體可以自由結合。目前對于結合能尚無統一篩選標準，通過閱讀相關文獻，采用結合能≤-5.0 kJ/mol，作為標準^［18］。（結果如表2所示）所有成分與關鍵靶點的分子結合能均小于上述標準，表明成分與靶點結合較好。

3 討論

據相關流行病學調查顯示，隨著經濟社會的不斷發展，人們面臨的壓力也日益增大，MMD發病率在我國呈現逐年上升趨勢。MMD自發現以來就被認為是多因素導致的疾病。西醫認為其發病機制主要與單胺類神經遞質及其受體表達異常、神經細胞可塑性及相關信號通路改變、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸持續激化引發功能紊亂、細胞因子的異常分泌引發抑郁等因素相關^［19］。較西藥治療MMD而言，中藥治療MMD的優勢有心神同治的整體觀及豐富的臨床實踐經驗。張老認為在抑郁癥的發病過程中，核心原因主要為氣血不和。正如《丹溪心法》云：“氣血沖和，萬病不生。一有拂郁，諸病生焉”。因此在治療的過程中不僅要注重疏利調暢肝的氣機升降，更應注重補益氣血，顧護脾胃功能。疏調解郁湯核心藥對中，柴胡主結氣積聚、疏通肝木、推陳致新。白芍入肝家而清風，走膽腑而瀉熱，善調心中煩悸。枳實瀉痞滿而去濕，消陳腐而還清。刺蒺藜利血，宜入肝經，平肝疏肝。石菖蒲開心孔，補五臟，通九竅，明耳目。佛手疏肝理氣，和胃止痛。甘松理脾胃，開氣郁。玫瑰花柔肝醒胃，行氣活血。現代藥理學研究證明，柴胡、白芍、刺蒺藜、石菖蒲可通過單胺類神經遞質及其離子通道（5羥色胺3受體）對抑郁癥起治療作用^［20-24］。枳實可通過提高海馬GRmRNA表達，抑制下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸亢進、提高海馬及皮質腦源性神經營養因子mRNA表達、參與提高神經遞質類表達和釋放及調節胃腸激素對MMD起到治療作用^［25］。佛手可通過調控HPT軸及HPA軸起到抗抑郁作用^［26］。甘松可通過促進神經細胞增殖及調控cAMP、MAPK通路對抑郁癥起治療作用^［27］。玫瑰花能顯著增加抑郁小鼠中血清5-HT含量^［28］。諸藥合用，共同起到疏肝解郁，行氣和血，健運脾胃之功。

疏調解郁湯為張老長期臨床過程中，總結出的行之有效的處方和藥味的綜合體。體現了張老“調和氣血”的主要思想。臨床中對于緩解抑郁癥患者的心理和生理癥狀，療效較好。據前期臨床觀察顯示。服用疏調解郁湯治療的患者癥狀緩解明顯，抑郁評分量表較服藥前有所改善。本研究通過篩選疏調解郁湯核心藥對中的藥物活性成分及作用靶點與MMD相關疾病靶點，結果顯示疏調解郁湯治療MMD的作用與MAPK1、CTNNB1、FOS、AR、GSK3B、RUNX2、MYC、NR3C1、JUN、TP53、AKT1、HIF1A、CASP3、NCOA2、RB1等多個靶點相關。選取其中MAPK1、FOS、JUN、AKT1、ESR1、STAT36個關鍵靶點與藥物關鍵成分槲皮素、木樨草素進行分子對接驗證，結合能均≤-5.0 kJ/mol，表明關節化合物與核心靶點結合較好。

本研究的GO分析顯示疏調解郁湯核心藥對作用于MMD涉及了多個生物過程及分子功能，其中生物過程主要涉及對異物刺激的反應、對金屬離子的反應、對脂多糖的反應、對氧氣水平的反應、對細菌的反應等。細胞成分主要涉及膜筏、膜微域、突觸膜、轉錄調節因子、RNA聚合酶II轉錄調節因子等。分子功能主要涉及DNA的結合轉錄、RNA結合轉錄、G蛋白偶聯受體激酶活動、神經遞質受體活動、蛋白酶結合等。有研究顯示MMD的發病與細胞信號傳導、線粒體能量代謝有明顯關系，如cAMP-PKA傳導、NDMA傳導等^［29-30］。KEGG通路分析顯示，MMD的發病與多個通路，多種疾病均有關系。如與糖尿病并發癥相關的AGE-RAGE信號通路、脂質和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染通路、化學致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內分泌抵抗相關通路等。近年來的研究表明，抑郁癥可與腫瘤、心血管疾病、內分泌疾病等同時發生或誘發其他疾病。據相關文獻顯示惡性腫瘤和抑郁障礙普遍存在共病關系，癌癥可能導致產生抑郁同時抑郁癥導致腫瘤發生、發展、復發和轉移的風險加劇^［31］。同時與免疫相關的白細胞介素、腫瘤壞死因子也與抑郁癥發生相關，TNF-α IL-6、IL-10通過MAPK、JAK/STAT信號通路參與RA發病的同時可導致抑郁癥的發生^［32］。

綜上所述，疏調解郁湯核心藥對MMD的治療作用可能與MAPK1、CTNNB1、FOS、AR、GSK3B、RUNX2、MYC、NR3C1、JUN、TP53、AKT1、HIF1A、CASP3、NCOA2、RB1等多個靶點相關。可能對糖尿病并發癥相關的AGE-RAGE信號通路、脂質和動脈粥樣硬化通路、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染通路、化學致癌受體激活通路、人巨細胞病毒感染、內分泌抵抗相關通路有調控作用。同時對與MMD 相關的PI3K-AKT信號通路、MAPK 信號通路、Ras信號通路、Rap1信號通路、血管平滑肌收縮、膽堿能突觸、MTOR信號通路、MAPK信號通路、多巴胺神經能突觸、甲狀腺激素信號通路、AMPK信號通路也具有治療作用。因此，疏調解郁湯核心藥對對MMD的治療和干預是通過多靶點，多通路實現的。其具體機制和通路還需通過進一步動物實驗研究和驗證。

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（收稿日期：2022-05-06）