調強適形放療聯合替吉奧對無法手術老年胃癌患者免疫學指標及不良反應的影響

徐鎮錢 趙嗣鈺

[摘要]?目的?研究調強適形放療聯合替吉奧對無法手術的老年胃癌患者免疫學指標及不良反應的影響。方法?選取2015年1月至2021年12月臺州市腫瘤醫院住院的老年胃癌患者100例，采用隨機數字表法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組進行替吉奧單一治療，觀察組在此基礎上聯合調強適形放療。比較兩組疾病控制率（disease?control?rate，DCR）以及兩組治療前后免疫學指標CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化，對比兩組不良反應發生率。結果?觀察組的DCR顯著高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組患者CD8+顯著低于治療前（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前（P<0.05）；治療后觀察組患者CD8+顯著低于對照組（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P<0.05）；觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組（P<0.05）。結論?調強適形放療聯合替吉奧用于無法手術的老年胃癌患者，可提高疾病控制效果，且不良反應較低，值得臨床普及應用。

[關鍵詞]?調強適形放療；替吉奧；胃癌

[中圖分類號]?R735.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.013

Effect?of?moderated?conformal?radiotherapy?combined?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?on?immunological?parameters?and?adverse?effects?in?inoperable?elderly?gastric?cancer?patients

XU?Zhenqian1，?ZHAO?Siyu2

1.Department?of?Oncology?Radiotherapy，?Taizhou?Cancer?Hospital，?Taizhou?317502，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Oncology，?Taizhou?Cancer?Hospital，?Taizhou?317502，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effects?of?moderated?conformal?radiotherapy?combined?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?on?immunological?indicators?and?adverse?effects?in?inoperable?elderly?patients?with?gastric?cancer.?Methods?A?total?of?100?elderly?patients?with?gastric?cancer?hospitalized?in?Taizhou?Cancer?Hospital?from?January?2015?to?December?2021?were?selected?and?divided?into?control?group?（n=50）?and?observation?group?（n=50）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?treated?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?monotherapy，?and?the?observation?group?was?treated?with?combined?intensity-modulated?conformal?radiotherapy?on?this?basis.?Compared?the?disease?control?rate?（DCR），?and?the?changes?in?immunological?indicators?CD3+，?CD4+，?CD8+?and?CD4+/CD8+?before?and?after?treatment?between?the?two?groups，?and?compared?the?incidence?of?adverse?reactions?between?the?two?groups.?Results?DCR?of?the?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?CD8+?was?significantly?lower?in?both?groups?than?before?treatment?（P<0.05），?and?CD3+，?CD4+?and?CD4+/CD8+?were?significantly?higher?in?both?groups?（P<0.05）.?After?treatment，?CD8+?was?significantly?lower?in?the?observation?group?than?that?in?the?control?group?（P<0.05），?and?CD3+，?CD4+?and?CD4+/CD8+?were?significantly?higher?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?The?incidence?of?adverse?reactions?was?significantly?lower?in?the?observation?group?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Intensity-modulated?radiotherapy?combined?with?tegafur，gimeracil?and?oteracil?for?inoperable?elderly?patients?with?gastric?cancer?can?improve?disease?control?with?low?adverse?effects，?and?is?worthy?of?widespread?clinical?application.

[Key?words]?Intensity-modulated?conformal?radiotherapy;?Tegafur，gimeracil?and?oteracil;Gastric?cancer

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，有研究指出，近年來我國胃癌的發病率及死亡率顯著上升，有年輕化趨勢[1]。目前臨床對胃癌發病因素研究存在較多爭議，多認為與飲食結構、幽門螺桿菌（helicobacter?pylori，Hp）感染、遺傳及地域環境等有關。胃癌患者的早期癥狀缺乏特異性，部分患者可出現嘔吐、惡心及上消化道癥狀，老年胃癌患者發病更為隱匿[2]。目前臨床對胃癌治療以手術根治、化療及放療為主，其中手術根治主要針對早期胃癌患者，但多數患者確診時已進展至中晚期[3]。化療是無法手術胃癌患者的首選治療方案，其中口服替吉奧臨床療效顯著，但有較多患者不良反應嚴重，無法耐受，故效果欠佳[4]。調強適形放療可提高放療劑量及放療體積的精確度，在多種惡性腫瘤疾病治療中取得了顯著成果，但目前臨床關于調強適形放療聯合替吉奧對無法手術的老年胃癌患者臨床療效尚未形成統一定論[5]。因此，本研究初步探討了調強適形放療聯合替吉奧用于無法手術老年胃癌患者的價值。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2015年1月至2021年12月臺州市腫瘤醫院住院的老年胃癌患者100例，采用隨機數字表法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。納入標準：①經手術病理、CT檢查及X線檢查確診者；②年齡≥60周歲；③無法行胃癌根治術治療者；④預計生存時間≥90d；⑤美國東部腫瘤協作組活動狀態評分[6]（Eastern?United?States?Oncology?Group?activity?status?score，ECOGPS）≤2分者；⑥具有可測量的實體病灶。排除標準：①近90d內有其他化療藥物干預者；②肝腎功能嚴重障礙者；③自身合并免疫系統疾病者；④藥物過敏者；⑤合并其他惡性腫瘤疾病者。對照組中，男22例，女28例，年齡61～74歲，平均（63.79±4.24）歲。觀察組中，男23例，女27例，年齡60～78歲，平均（65.71±4.33）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經臺州市腫瘤醫院倫理委員會批準（倫理學審批號：2022-8-24）。

1.2??方法

對照組給予替吉奧（生產單位：山東新時代藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20080802；規格：20mg）餐后口服用藥，80mg/（m2·d），2次/d。觀察組在對照組的基礎上聯合調強適形放療，放療同1天開始口服替吉奧，1次/d，其余服用方法同對照組。調強適形放療取仰臥位，空腹喝下800ml造影劑，雙手抱肘放于額頭，采用德國西門子SMATOM?Definition?Flash?CT進行增強掃描，根據掃描結果勾畫靶區，胃癌原發灶為大體腫瘤靶體積，定位淋巴引流區域，外放0.5cm為計劃靶區，勾畫心肺及脊髓等危及器官，評估靶區劑量、適形度及劑量體積直方圖，采用直線加速器6MV?X線行調強放療。劑量為2Gy/次，5次/周，29～33次完成，總劑量為45～60Gy。兩組患者均以2周作為1個周期，共治療2個周期，其間需間隔1周。

1.3??觀察指標

比較兩組疾病控制率（disease?control?rate，DCR）和治療前后免疫學指標CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化情況，以及兩組不良反應發生率。①DCR[7]：完全緩解（complete?response，CR），病灶完全消失且消失時間持續≥30d；部分緩解（partial?remission，PR），無新發病灶，病灶直徑總和縮小≥30%且持續時間≥30d；疾病穩定（stable?disease，SD）：無新發病灶，病灶直徑總和增加<20%或縮小<30%；疾病進展（disease?progression，PD），有新發病灶或病灶直徑總和增大≥20%。DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%；②免疫學指標：采用貝克曼庫爾特CytoFLEX流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；③不良反應：根據美國癌癥研究所（National?Institutes?of?Health，NCI）常見毒性分級標準[8]統計胃腸道反應、骨髓抑制、肢端麻木、肝功能損害發生情況。

1.4??統計學方法

采用SPSS?20.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??DCR比較

觀察組DCR高于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.315，P=0.021），見表1。

2.2??免疫學指標比較

治療前，兩組免疫學相關指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CD8+占比均低于治療前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組CD8+占比低于對照組，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??不良反應發生率比較

觀察組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=7.142，P=0.007），見表3。

3??討論

有研究指出，我國胃癌發生率及死亡率顯著升高，關注胃癌患者發病、治療及預后已成為防治工作的重點內容[9]。根治手術是早期胃癌患者首選的治療方案，對于無法進行手術治療的老年胃癌患者多采用化療干預[10-11]。既往臨床對胃癌患者化療多采用替吉奧口服方案，有顯著的抗腫瘤效果，但部分患者對于單獨用藥存在嚴重不良反應，需要采用其他治療方案聯合干預，用以提高胃癌患者治療效果[12]。老年胃癌患者大多發病較隱匿，確診時疾病分期普遍較晚，且老年患者各臟器功能隨著年齡增高而降低，多數合并糖尿病、高血壓等基礎疾病，單一手術或多藥物聯合化療效果欠佳，患者難以耐受。近年來，臨床對調強適形放療的研究逐步深入，發現調強適形放療能夠實現最大腫瘤組織局部治療劑量，降低對周圍正常組織產生的損傷，對于無法手術的胃癌老年患者提供了全新的治療機遇，并且調強適形放療已在多種惡性腫瘤疾病治療中取得顯著突破，而將調強適形放療與替吉奧聯合用于無法手術的老年胃癌患者治療中的療效也值得肯定，可在放療過程中結合個體優化、精確照射劑量和照射區域，可減輕不良反應，提高疾病控制效果[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組DCR顯著高于對照組，提示調強適形放療聯合替吉奧可提高無法手術老年胃癌患者臨床療效。替吉奧是臨床常用的口服抗癌藥物，包括吉美嘧啶、替加氟和奧替拉西鉀，屬于氟尿嘧啶衍生物，具有較高的生物利用率，可阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化過程，抑制5-氟尿嘧啶分解代謝，提高5-氟尿嘧啶在腫瘤組織中的濃度，強化抗腫瘤效果[15-16]。但替吉奧單用有一定不良反應，且部分患者無法耐受，故需配合放療方案提高治療效果。調強適形放療是一種調強適形精確放療系統，在三維立體空間中放射野的形狀和照射劑量與腫瘤靶區的實際形狀精確一致，可最大限度提高對腫瘤組織的照射劑量，有效降低放療對正常組織、器官的照射劑量和體積，減少周圍正常組織損傷[17-18]。將調強適形放療與替吉奧聯用，可充分發揮二者優勢，提高疾病控制效果，有助于降低患者不良反應。

有研究指出，免疫系統與腫瘤發生、發展密切相關[19]，免疫指標的變化可反映惡性腫瘤患者腫瘤細胞消除情況[20]。本研究結果顯示，治療后兩組患者CD8+占比顯著低于治療前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+顯著高于治療前，提示單一替吉奧、調強適形放療聯合替吉奧用于無法手術胃癌老年患者治療中，均可改善免疫系統；而治療后觀察組患者CD8+占比顯著低于對照組，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均顯著高于對照組，表明調強適形放療聯合替吉奧對無法手術胃癌老年患者免疫系統的影響要優于單一替吉奧。分析其原因，細胞免疫在抗腫瘤過程中發揮著重要功能，其中以外周血T淋巴細胞亞群抗腫瘤作用最為顯著，CD4+在外周血T淋巴細胞亞群中具有輔助性作用，可輔助B細胞產生抗體，能促進白細胞介素分泌，具有免疫監視功能，可激活自然殺傷細胞，對腫瘤細胞殺傷效果明顯；CD3+全部為輔助型T淋巴細胞，可糾正患者體內免疫系統失衡狀態，抗腫瘤效果顯著；CD8+為抑制性T淋巴細胞，能使免疫反應受抑[21]。在正常情況下，CD8+與CD4+的占比可保持一定平衡，能維持免疫功能運作。當CD8+與CD4+比例降低，表示無法患者體內可能存在免疫抑制或免疫功能紊亂情況，經過調強適形放療聯合替吉奧治療后，患者CD4+與CD8+的占比升高，則表明患者體內免疫功能紊亂逐漸得到糾正，免疫功能逐漸恢復，抗癌效果顯著[22]。

本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，提示調強適形放療聯合替吉奧的治療安全性高，不良反應低。分析原因，調強適形放療可精確腫瘤組織局部照射劑量，有效減少周圍正常組織損傷，進一步降低不良反應，提高患者耐受性；同時調強適形放療可緩解患者局部癥狀，而替吉奧口服用藥劑量減少，減輕不良反應，二者相結合能進一步緩解替吉奧等化療口服藥物引起的不良反應，治療作用更加安全[23-25]。

綜上所述，本研究發現調強適形放療聯合替吉奧用于無法手術胃癌老年患者治療中可提高疾病控制效果，減輕不良作用，為臨床提供了一定的理論依據。

[參考文獻][1] 顧國群，?張斌忠，?范耀華，?等.?中藥方劑口服聯合化療對老年胃癌患者外周血T淋巴細胞亞群及血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表達的影響[J].?中國老年學雜志，?2020，?40（3）：?526–529.

[3] 馬驥，?徐芳.?益氣解毒法聯合FOLFOX4方案對老年胃癌近期療效及對胃蛋白酶原、T淋巴細胞亞群、CA-724、CA-199和CEA水平的影響[J].?中國老年學雜志，?2019，?39（21）：?5231–5234.

[17] 楊哲，?朱勇，?張云，?等.?替吉奧同步放療序貫化療治療胃癌根治術后腹腔淋巴結轉移瘤的療效與安全性[J].?中國腫瘤臨床與康復，?2019，?26（8）：?937–939.