大黃?蟲丸聯合恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化療效的Meta分析

陳明環 王詠蘭 馬 敏 曾華華 黃德斌

【摘 要】 ??目的： 應用Meta分析評價大黃??蟲丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎性肝纖維化的臨床療效、應用價值及研究方向。 方法： 檢索數據庫包括知網（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。檢索時間范圍系自建庫至2022年9月。挑選出大黃??蟲丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的隨機對照試驗（RCT），應用RevMan 5.3分析軟件分析。 結果： 文獻篩選結果顯示，共有8個研究被納入，包含690例患者，觀察組和對照組各有347例和343例。Meta分析結果顯示，大黃??蟲和恩替卡韋兩藥聯用組對于乙型肝炎性肝纖維化患者血清中透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）、III型膠原（PCIII）、IV 型膠原（IV-C）的改善效果優于單用恩替卡韋的對照組 ，除了IV型膠原（IV-C），其他三項標志物兩組間差異均達到統計學顯著性。 結論： 結果顯示，大黃??蟲丸聯合恩替卡韋有良好的抗乙型肝炎性肝纖維化作用，表明大黃??蟲丸具有抗乙型肝炎性肝纖維化作用或增強恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化作用，提示臨床治療乙型肝炎性肝纖維化時可考慮選用大黃??蟲丸和恩替卡韋聯合使用的治療方案。

【關鍵詞】 ?大黃??蟲丸；肝纖維化；恩替卡韋；乙型肝炎；Meta分析

【中圖分類號】R285；R575.2 ??【文獻標志碼】A ???【文章編號】1007-8517（2023）13-0086-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313021

Meta-analysis of Dahuang Zhechong Pill Combined with Entecavir on the Efficacy of Hepatitis B Liver Fibrosis

CHEN Minghuan WANG Yonglan MA Min ZENG Huahua HUANG Debin*

Department of Medicine， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China

Abstract： ?Objective ?We used Meta-analysis to evaluate the clinical efficacy， application value and research direct of Dahuang Zhechong pill combined with entecine in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. Methods ?Searchable databases included CNKI， Wanfang， VIP， CBM， PubMed， The Cochrane Library， and Embase. The time range of the search was set as from the establishment of the database to September 2022 by us. We selected Randomized controlled trials， which were conducted to focus on the efficacy of Dahuang Zhechong pill combined with Entecavir versus Entecavir Monotherapy in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. We used REVMAN 5.3 to analysis. ?Results ?Literature screening showed that a total of 8 studies were included， including 690 patients， 347 in the observation group and 343 in the control group. The results of the Meta analysis showed that， the effect of combination of Dahuang Zhechong and Entecavir on serum hyaluronic acid （HA）， Laminin （LN）， type III Collagen （PCII） and type IV Collagen （IV-C） in patients with hepatitis B liver fibrosis was better than that of Entecavir alone， except type IV Collagen （IV-C）， the other three markers showed statistically significant difference between the two groups. Conclusion ?The results showed that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir had good anti-hepatitis B liver fibrosis effect， the results showed that Dahuang Zhechong pill had anti-hepatitis B liver fibrosis effect or enhanced anti-hepatitis B liver fibrosis effect of Entecavir， it is suggested that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir should be considered in the clinical treatment of hepatitis B liver fibrosis.

Key words： Dahuang Zhechong Pill; Liver Fibrosis; Entecavir; Chronic Hepatitis B; Meta-analysis

肝纖維化是肝臟發生受損后的自我修復過程，它并不是一個獨立的疾病，主要特征為細胞外基質的生成與降解的失衡從而導致其過度沉積，該病的發生可由多種肝病引起，是許多肝臟疾病持續發展過程中的一個重要病變過程，若不及時治療，有可能發展為肝硬化和肝癌的可能［1］。其中病毒性肝炎是肝硬化和肝癌的兩大主要病因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎與肝纖維化的發生和發展之間存在著緊密的聯系［2］。流行病學顯示：2015年，全球大概有88.7萬人因乙型病毒性肝炎死亡，其中死于肝硬化和肝癌占比分別為52％和38％，我國肝硬化患者中，病毒性肝炎的占比最大［3］。大量研究［4］證實，肝炎肝纖維化是可逆的，甚至有的肝硬化在臨床上也有逆轉報道，故尋找更加有效的抗肝纖維化藥物成為臨床治療的關鍵。

目前由于單純的西醫西藥治療受到療效的限制，抗纖維化作用并不突出。有研究［5］發現，大黃??蟲丸和恩替卡韋合用在乙型肝炎性抗纖維化方面明顯優于單獨服用恩替卡韋。但臨床試驗數據多散落，每個樣本量較少，不能很好地說明其對乙型肝炎性肝纖維化的療效。本研究廣泛搜集大黃??蟲丸聯合恩替卡韋抗肝纖維化治療乙型肝炎肝纖維化的隨機對照試驗，合并多個試驗結果，以期為臨床應用大黃??蟲丸聯合恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①參與試驗的患者需符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［3］中乙肝病毒感染和肝纖維化的相關診斷標準。②試驗類型：RCT，語言不限。③治療措施：兩藥聯合使用組服用大黃??蟲丸和恩替卡韋，對照組則僅服用恩替卡韋。④療程不限，可根據具體治療周期情況設置亞組分析。⑤對于年齡和性別不作限制，但需總體均衡。⑥結局指標為肝纖維四項：透明質酸（HA），層黏蛋白（LN），III型膠原（PCIII），IV型膠原（IV-C）。

1.2 排除標準 ①非RCT研究；②采用的隨機方法有問題；③具體的治療藥物不符合納入標準；④數據缺失或無法獲取全文的研究；⑤伴有嚴重并發癥，影響試驗結果的研究；⑥研究對象為限定年齡段患者以及孕期，新產后婦女。

1.3 檢索策略

1.3.1 數據庫 [BF]知網（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library、Embase。

1.3.2 檢索詞 中文數據庫相關檢索詞：因為大黃??蟲丸的“??”在古代非此字，且用現代的輸入法常打不出原字，故現代研究中多由他字代之。為了全面收集相關資料，采用高級檢索，檢索詞為“大黃 * 蟲丸”；病名相關檢索詞為“肝纖維化，肝硬化，乙肝，肝炎，乙型肝炎”；文獻類型檢索詞：“隨機”。

英文數據庫相關檢索詞： “Dahuang Zhechong pill” “ dahuang zhechong pill” “ DHZCW ”； “ Liver Cirrhosis” “ Hepatic Cirrhosis” “ Cirrhosis， Hepatic” “ Cirrhosis， Liver” “ Fibrosis， Liver” “ Liver Fibrosis”； “ randomized controlled trial” “ randomized” “ placebo” “ controlled clinical trial” “ groups” “ RCT”。根據實際情況靈活組合對應的主題詞和自由詞，保證無文獻被漏檢的前提下減少過多的無效勞動。

1.3.3 檢索時間 建庫以來至2022年9月。

1.4 文獻的篩選及資料的提取 提前制作文獻數據提取表格，包括文獻基本信息和肝纖維化四項指標，具體可見下文中的文獻基本特征表。兩名評價員按提前制定好的納入和排除標準各自完成文獻檢索和數據整理工作，出現分歧時，需第三方參與討論后作出決定。

1.5 方法學質量評價 采用RevMan 5.3 軟件自帶的方法學質量評價系統。

1.6 統計學方法 先在RevMan 5.3 軟件中錄入研究的基本信息和對應數據，以便后面Meta分析的操作。因納入的研究中肝纖維化四項指標計量單位不統一，故采用標準化均數差（SMD） 和95%可信區間（CI） 進行數據描述。采用X檢驗判斷研究間有無異質性，根據 I 2的數值來推測異質性的程度。當 P ≥0.10， I 2≤50%時，選用固定效應模型進行數據分析；相反，假設 I 2＞50%，表明研究間存在較大異質性，改用隨機效應模型，顯著性水準取 P =0.05。進一步使用亞組分析來探索可能存在的異質性因素。當研究數量充足的條件下，可選取典型的指標數據制作漏斗圖來判斷整個研究是否有發表偏移的可能性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得874篇文獻，應用Noteexpress查重功能去除234篇文獻，進一步閱讀剩余文獻的題目和瀏覽摘要后，排除628篇非相關文獻。后瀏覽全文剔除4篇文獻，最終共計8篇文獻［5-12］被納入本次研究，納入患者690例，觀察組347例，對照組343例，詳盡的檢索流程和最終的檢索結果如圖1所示。

2.2 納入研究的文獻基本特征 共納入8篇文獻，時間范圍為2008～2019年，納入的文獻均采用隨機分組法，僅有2篇文獻［9，12］明確分配方法采用隨機數字表法。兩組干預措施分別為大黃??蟲丸和恩替卡韋聯合使用以及恩替卡韋單獨使用，治療周期有24和48周兩種。有3篇文獻［5-6，8］未列出血清中III型膠原（PC-III）的數據，其余文獻均列出乙型肝炎性肝纖維化四項的所有數據，具體情況見表1。

2.3 納入研究質量方法學評價 所有的試驗在隨機序列產生的評價上因為均采用隨機故評為低風險，各試驗在分配隱藏，實施盲法，結果采用盲法等方面未交代清楚，故均評為未知風險。因為有3篇［5-6， 8］文獻沒有對乙型肝炎性肝纖維化四項進行全部分析，所以在不完全結局資料評價上部分給出高風險。選擇性報道以及其他危險因素因為不詳，故給出低分險和未知風險。具體情況如圖2和圖3所示。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 透明質酸（HA）分析結果 納入的8項研究中，有8項研究［5-12］列出了患者在分組治療后的血清透明質酸（HA）的數值，異質性檢驗結果示 P ＜0.00 001， I 2=92%，說明納入的研究之間有較大的異質性。選用隨機效應模型，Meta分析后的結果顯示：SMD=-0.85，95%CI（-1.41，-0.28）；合并效應量結果： Z =2.92， P =0.004，提示觀察組和對照組在改善HA方面有統計學差異，且前者優于后者。按照治療周期的不同（48周和24周）進行亞組分析，具體結果顯示為48周組和24周組兩組的異質性檢驗分別為 P ＝0.001， I 2＝78%和 P ＜0.00 001， I 2=95%，說明兩個亞組組內異質性都較大，治療周期的不同可能不是整體異質性較大的原因。同時，兩組患者血清HA水平分別降低了0.44 μg·L-1和1.59 μg·L-1， P =0.004。經 Z 檢驗，兩組之間的差異無統計學意義（ P =0.12），說明大黃??蟲丸有降低血清中HA含量的作用，但隨著治療周期的延長，療效未見明顯差異，如圖4所示。

2.4.2 層黏蛋白（LN）分析結果 納入的8項研究中，有8項研究［5-12］列出了患者在分組治療后的血清層黏蛋白（LN）的數值，異質性檢驗結果 示： P ＜0.00 001， I 2=84%，說明納入的研究之間有較大的異質性。選用隨機效應模型，Meta分析后的結果顯示：SMD =-0.71，95%CI（-1.10，-0.31）， 合并效應量結果： Z =3.52， P =0.0 004，提示觀察組和對照組在改善LN方面有統計學差異，且前者優于后者。按照治療周期的不同（48周和24周）進行亞組分析，具體結果顯示為48周組和24周組兩組的異質性檢驗分別為 P ＜0.00001， I 2=90%和 P =0.82， I 2=0%，說明48周治療組組內各研究異質性較大，24周治療組組內各研究異質性較小，治療周期的不同可能是整體異質性較大的原因。同時，兩組患者血清LN水平分別降低了0.58 μg·L-1和0.91 μg·L-1， P =0.00 004。經 Z 檢驗，兩組之間的差異無統計學意義（ P =0.34），說明大黃??蟲丸具有降低血清LN含量的作用，但隨著治療周期的延長，療效未見明顯差異，如圖5所示。

2.4.3 III型膠原（PCIII）分析結果 納入的8項研究中，有5項研究［7， 9-12］列出了患者在分組治療后的Ⅲ型膠原（PC-Ⅲ）的數值，異質性檢驗結果示： P=0.62，I 2=0%， 說明納入的研究之間不存在異質性，故選用固定效應模型，Meta分析結果示：SMD=-0.93，95% CI（-1.14，-0.72）， 合并效應量結果： Z=8.73，P ＜0.00 001，提示觀察組和對照組在改善PC-Ⅲ方面有統計學差異，且前者優于后者，存在統計學差異，如圖6所示。

2.4.4 IV型膠原（IV-C）分析結果 納入的8項研究中，有7項研究［5-6，8-12］列出了患者在分組治療后血清中 IV型膠原（IV-C）的數值，異質性檢驗： P＜0.00001，I 2=96%，提示研究間有較大的異質性，選用隨機效應模型，Meta分析后的結果顯示：SMD =-0.46，95%CI（-1.25，0.33），合并效應量： Z=1.14，P= 0.25，提示觀察組和對照組在改善IV-C方面，前者優于后者，但未產生統計學差異。按照治療周期的不同（48周和24周）[HJ1.7mm]進行亞組分析，具體結果顯示為：48周組和24周組兩組的異質性檢驗結果分別為 P＜0.00001，I2=97%和P=0.98，I 2=0%，說明48周治療組組內各研究異質性較大，24周治療組組內各研究異質性較小，治療周期的不同可能是整體異質性較大的原因。同時，兩組患者血清IV-C水平分別降低了0.31 μg·L-1和0.85 μg·L-1， P =0.25。經 Z 檢驗，兩組之間的差異無統計學意義（ P =0.34），說明大黃??蟲丸有降低血清中IV-C含量的作用，但療效隨著治療周期的延長未產生明顯差異，如圖7所示。

2.5 敏感性分析 納入的4個結局指標Meta 分析結果中，透明質酸（HA），層黏蛋白（LN），IV型膠原（IV-C）三個指標分別納入的研究間有較大的異質性，故將固定效應模型轉換為隨機效應模型，后作敏感性分析。血清中HA含量的meta分析結果示： I 2=92%，采用逐篇剔除法進行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻前后的數值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質性， P 值都＜0.05，表明結果可靠性較大；血清中LN含量的meta分析結果示： I 2=84%，采用逐篇剔除法進行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻前后的數值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質性， P 值都＜0.05，表明結果可靠性較大；血清中 IV-C含量的meta分析結果示： I 2=96%，采用逐篇剔除法進行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻前后的數值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質性， P 值都＜0.05，表明結果可靠性較大。

3 討論

肝纖維化對于肝臟受損早期而言是一個有利的修復方式，但它也是慢性肝病轉變為肝硬化甚至是肝衰竭的重要標志。中醫學中無肝纖維化這一疾病名稱，可歸屬于“臌脹”“黃疸”“肝積”等范疇。病因病機為本虛標實，肝脾腎虛損為本，痰濕熱瘀血為標［13］。臨床上常見的證型有肝膽濕熱、肝郁脾虛以及肝腎陰虛。目前尚缺乏特異性強和高敏感的無創性檢查，也沒有針對性較強的抗肝纖維化治療的有效方案。中藥及中藥復方劑具有多成分多靶位互補作用之特征，在改善肝纖維化療效方面顯示出明顯的優勢及良好的應用前景［14-15］。在臨床治療中，利用中西醫的各自優勢，將二者有機地結合起來，很可能給患者帶來更好的效果。

肝纖維化常見的病理表現有肝細胞的減少和細胞外基質的異常沉積，可能與中醫的“虛損”和“血瘀”的病機相吻合。大黃??蟲丸出自《金匱要略》，大黃與桃仁合用共奏潤血、攻瘀之效；干漆行破瘀逐痹之功；蛭蟲、??蟲、水蛭和蠐螬四味蟲藥具活血通路之功；芍藥與地黃相配伍，補益肝腎，補血而助行血；黃芩和杏仁合用，清肺熱而利肺氣，以實現涼血和行血之效；最后加入甘草以調和諸藥，以緩中急。整個方劑的主要功效是活血化瘀和緩中補虛，而肝纖維化中醫的主要病機為“虛損生積”。虛損為正氣虧虛，有研究證實正虛可體現在肝臟實質細胞的減少和功能的破壞等，血瘀為機體氣血運行不暢，主要體現為肝臟細胞外基質過度蓄積和病理性血管生成。故大黃??蟲丸的功效適用于肝纖維化的發病機理［16］。有文獻［17］整理了大黃??蟲丸部分有效成分，其中，君藥大黃的主要成分大黃酸、臣藥芍藥的主要成分芍藥苷等已被證實具有良好的抗乙型肝炎性纖維化作用，其作用機制有抗炎、抗氧化、誘導HSC（肝星狀細胞）衰亡并抑制ECM（細胞外基質）的產生，為大黃??蟲丸臨床應用于治療肝纖維化奠定了理論基礎。現有研究［18-21］表明，大黃??蟲丸抗纖維化的主要作用機制與抑制ECM的形成、促進ECM的降解、加速HSC的凋亡、抑制炎癥因子表達和調控TGF-β信號表達密切相關。這為大黃??蟲丸聯合西藥治療肝纖維化提供了重要的臨床參考價值，也為其在抗肝纖維化的深入研究開創了新紀元。

本研究包含了8個關于乙型肝炎性肝纖維化治療的隨機對照試驗，每個試驗分兩組進行，其中，觀察組應用大黃??蟲丸聯合恩替卡韋，對照組單用恩替卡韋。8個研究均實施隨機分配，明確采用隨機數字表法的有2篇［9， 12］，其余未明確交代使用的隨機方法。所有研究關于實施盲法，分配隱匿和數據缺失等情況說明不詳，造成納入的研究總體文獻質量一般，因而得出的結論可靠性僅供臨床參考。對納入的文獻進行提取和分析后得出結果：大黃??蟲丸聯合恩替卡韋的觀察組在降低血清中透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）、III 型膠原（PCIII）等方面明顯優于單用恩替卡韋的對照組，兩組差異有統計學意義（ P ＜0.05）。而且，在降低血清中IV-C的方面二者雖然沒有統計學意義（ P =0.25），但存在前者強于后者的趨勢，表明大黃??蟲丸至少具有抗乙型肝炎性纖維化作用或是增強恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化作用。HA，LN，IV-C三個指標所納入的研究間存在較大的異質性（ I 2均＞50%），按照不同的干預周期（48周和24周）進行亞組分析，結果示：HA指標的兩個亞組各有較大異質性，考慮導致HA納入研究產生異質性的不是治療周期的不同。對LN，IV-C兩個指標進一步進行亞組分析后的結果均顯示：接受48周治療的研究間異質性較大，接受24周治療的研究間異質性較小。考慮不同的治療周期可能導致納入的研究間出現較大的異質性。III 型膠原（PCIII）的meta分析結果示：研究間不存在異質性（ I 2=0%），所以沒有進行下一步分析。

本研究成果的主要缺陷：① 納入的研究整體方法學質量評價一般；② 研究中未注明具體應用的的隨機性實施方案的占比較大；③ 所納入的研究論文中均未提出盲法，分配隱藏方法等；④ 陽性結果數量偏多，無法確定是否具有選擇性報告；⑤ HA，LN，IV-C等三項指標納入的研究之間存在異質性；⑥ 納入研究的樣本量太小，較難確定是否具有發表偏移。

總之，接受大黃??蟲丸和恩替卡韋兩藥合用的治療組對于乙型肝炎性肝纖維化的治療效果明顯優于單用恩替卡韋的對照組。因此，為了提高療效，在臨床治療乙型肝炎性肝纖維化時，本研究推薦將大黃??蟲丸和恩替卡韋兩藥合用。此外，就現有臨床報道分析發現，大黃??蟲丸在適用于乙型肝炎性肝纖維化患者病因、病機、證型及病程方面的針對性還不是很強，其主要原因是臨床試驗中對于乙型肝炎性肝纖維化患者的證型分類還不夠明確，這應該是臨床上今后研究的主要方向之一。鑒于器官纖維化問題是一個廣泛性概念，可發生于多個器官或臟器（如肝、肺、腎、心、脾等），而且肝纖維化的病因也不僅僅局限于乙型肝炎，還有多種病因也可導致肝纖維化（如酒精性、脂肪性、藥物性等）。因此，大黃??蟲丸針對肝纖維化的靶向性或特異性還有待深入探究。同時，該方劑中其他中藥，如干漆、蠐螬、蛭蟲等有效成分對于肝纖維化的治療作用與機制尚未明確，還有更多更深入的研究需要人們去探索。為更好地指導臨床應用，本研究認為在未來的RCT試驗中，明確肝纖維化患者的病因病機、中醫證型、積極落實分配隱藏和實施盲法、提高試驗的方法學質量是今后亟待解決的首要問題。必要時，研究人員可適當延長治療周期，觀察兩藥合用對乙型肝炎性肝纖維化患者的長期療效及不良反應，并通過多次動態血清中肝纖維化四項指標的數據來減少單次數據的誤差。由于本研究納入的文獻方法學質量評價中有較多的未知風險，加之總體樣本數量偏小，故現有結論的科學性與可靠性還不夠強，在今后的研究中，研究者們需要開展更大樣本、更為嚴謹設計、及更高質量的RCT，為大黃??蟲丸和恩替卡韋聯合應用于抗乙型肝炎性肝纖維化治療提供更科學的數據驗證。

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（收稿日期：2022-10-11 編輯：杜玲玉珊）