熱痹顆粒聯合甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉治療活動期類風濕關節炎濕熱痹阻證26例臨床觀察

李江紅　劉昌昊

【摘 要】目的：觀察熱痹顆粒聯合甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉治療活動期類風濕關節炎濕熱痹阻證的臨床療效。方法：將52例活動期類風濕關節炎濕熱痹阻證患者采用隨機對照法分為治療組和對照組，每組26例。對照組予以甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊口服治療，治療組在對照組治療基礎上加用熱痹顆粒。2組均以12周為1個療程，治療結束后4周進行隨訪。觀察2組臨床療效，以及治療前、治療后4周關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、28個關節疾病活動度評分（DAS28評分），并觀察2組不良反應。結果：治療組臨床緩解16例，顯效4例，有效3例，無效3例，總有效率為88.46%；對照組臨床緩解10例，顯效2例，有效4例，無效10例，總有效率為61.54%。2組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后4周，2組關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、RF、ESR、CRP、VAS評分、DAS28評分較治療前均有明顯改善（P < 0.05），且治療組優于對照組（P < 0.05）。不良反應發生率治療組為15.38%，對照組為23.08%，2組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。結論：與甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊治療活動期類風濕關節炎濕熱痹阻證相比，聯用熱痹顆粒亦能改善患者主要癥狀、體征及理化指標，且能獲得更好的臨床效果。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；濕熱痹阻證；熱痹顆粒；活動期；臨床觀察

Clinical Observation on 26 Cases of Active Rheumatoid Arthritis with Damp-heat Obstruction Syndrome Treated with Rebi Keli（熱痹顆粒）Combined with Methotrexate and Diclofenac Sodium LI Jiang-hong，LIU Chang-hao

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Rebi Keli（熱痹顆粒）combined with methotrexate and diclofenac sodium in the treatment of damp-heat obstruction syndrome in active rheumatoid arthritis.Methods：Fifty-two patients with damp-heat obstruction syndrome of active rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，with 26 cases in each group.The control group received oral treatment with methotrexate and diclofenac sodium sustained-release capsules，while the treatment group received additional treatment with Rebi Keli base on the treatment as that in the control group.Both groups were treated for twelve weeks as a course，and follow-up was conducted four weeks after the end of the treatment，observing the clinical efficacy of two groups，as well as the number of joint tenderness，joint swelling，morning stiffness time，RF，ESR，CRP，VAS and DAS28 score before and after four weeks of treatment，and observing the adverse reactions of the two groups.Results：In the treatment group，16 cases were clinically relieved，4 cases were significantly improved，3 cases were effective，and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 88.46%;In the control group，10 cases were clinically relieved，2 cases were significantly improved，4 cases were effective，and 10 cases were ineffective，with a total effective rate of 61.54%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After four weeks of treatment，the number of joint tenderness，joint swelling，morning stiffness time，RF，ESR，CRP，VAS score，and DAS28 score in both groups were significantly improved compared to before treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.The incidence of adverse reactions was 15.38% in the treatment group and 23.08% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：Compared with methotrexate and diclofenac sodium sustained-release capsules in the treatment of damp-heat obstruction syndrome in active rheumatoid arthritis，the combination of Rebi Keli can also improve the main symptoms，physical signs，and physicochemical indicators of patients，and can achieve better clinical effects.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;damp-heat obstruction syndrome;Rebi Keli（熱痹顆粒）;activity period;

clinical observation

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，病變呈進行性反復發作且致殘率高，嚴重危害民眾的健康及生活質量。RA屬中醫學“痹證”范疇［1-2］，王海東主任醫師認為，濕熱互結，易蘊積成毒，致氣血瘀滯，痹阻關節、肌肉、筋骨，是活動期RA濕熱痹阻證的重要機制［3］。在中醫理論指導下，結合古方及多年臨床經驗，并參照現代中藥藥理研究成果，優化組方熱痹顆粒。本研究觀察熱痹顆粒聯合甲氨蝶呤、雙氯芬酸鈉治療活動期RA的臨床療效，現總結報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年3月在河西學院附屬張掖人民醫院中西醫結合科門診就診的RA患者52例，按就診先后順序隨機分為治療組和對照組，每組26例。治療組男11例，女15例；年齡25～65歲，平均（44.50±11.46）歲；病程3～34個月，平均（18.89±8.52）個月。對照組男12例，女14例；年齡25～65歲，平均（45.12±13.10）歲；病程3～37個月，平均（19.15±8.97）個月。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照2010年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）制定的RA分類標準［4］。

1.2.2 中醫證型標準 按照2017年中華中醫藥學會風濕病分會《類風濕關節炎病證結合診療指南》［5］以及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］中濕熱痹阻證RA中醫證候診斷標準。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準和中醫證型標準；②RA處于活動期；③年齡18～65歲；④近1個月未接受其他治療；⑤無藥物過敏及未合并其他系統危重疾病。

1.4 排除標準 ①受試過程中接受其他藥物治療者；②未按研究規則及時治療或復查者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號036200504，規格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（藥大制藥有限公司，批號202221，規格50 mg），每次50 mg，每日1次，口服。治療組在對照組治療基礎上加用熱痹顆粒（由河西醫學院附屬張掖人民醫院中藥房提供，方藥組成：虎杖20 g、生石膏20 g、黃柏15 g、蒼術15 g、膽南星20 g、連翹15 g、炒牛蒡子15 g、忍冬藤15 g、雞血藤15 g、桂枝10 g、獨活20 g、豨薟草15 g），每次1袋，每日2次，飯后半小時溫水沖服。2組均以12周為1個療程，療程結束后4周隨訪。

2.2 觀察指標 觀察2組治療前及治療后4周隨訪時關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、視覺模擬評分法（VAS）評分、28個關節疾病活動度評分（DAS28評分）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）。觀察2組患者治療期間不良反應發生情況，血常規、尿常規及肝腎功能情況。

2.3 療效評定標準 按照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］中RA療效評定標準。臨床緩解：臨床癥狀、體征基本消失或消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～ < 95%。有效：臨床癥狀、體征均好轉，證候積分減少30%～ < 70%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少 < 30%。

2.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計量資料以表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。所有檢驗均采用單側檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

所有患者均得到隨訪，無脫失病例。

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為88.46%，對照組總有效率為61.54%，2組比較，差異有統計學意義（χ2 = 5.030，P = 0.025 < 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療前后關節壓痛數、關節腫脹數比較 治療后4周，2組患者關節壓痛數、關節腫脹數較治療前明顯減少（P < 0.05）；且治療組較對照組減少更明顯（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者治療前后晨僵時間、RF、ESR、CRP、VAS評分、DAS28評分比較 治療后4周，2組患者晨僵時間、RF、ESR、CRP、VAS評分、DAS28評分較治療前均有改善（P < 0.05）；且治療組較對照組改善更明顯（P < 0.05）。見表3。

3.4 2組不良反應比較 2組患者均有不良反應發生，經治療好轉后均繼續納入研究并完成觀察。其中治療組發生輕度肝功能損傷2例，經保肝治療后肝功能恢復正常；消化不良1例，皮疹1例。不良反應發生率15.38%。對照組發生輕度肝功能損傷3例，經保肝治療后肝功能恢復正常；惡心嘔吐2例，皮疹1例。不良反應發生率23.08%。2組比較，差異無統計學意義（χ2 = 0.690，P = 0.410 > 0.05）。

4 討 論

目前，西醫治療RA主要采用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素、免疫抑制劑、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、生物制劑等［7］。但長期服用易出現消化系統疾病（胃痛、食欲減退、腹瀉等）、瘙癢、血液系統疾病、骨質疏松、脫發及脫屑等不良反應［8-10］。王海東［11］認為，因RA屬于外感風濕熱邪，或素有內熱復感風寒郁久化熱，熱邪灼陰成瘀，或既往治療過程中過用辛溫燥烈之品等致濕熱互結，易蘊積成毒，致氣血瘀滯，痹阻關節、肌肉、筋骨，是活動期RA濕熱痹阻證的重要機制，治宜清熱祛風除濕、通絡散瘀止痛。因此，根據風濕熱痹的主要證候，結合RA活動期的臨床特點，組成熱痹顆粒處方。

熱痹顆粒方中虎杖微苦微寒，歸肝膽肺經，功效清熱除濕、活血散瘀、解毒止痛，可清除痹阻于肌肉、經絡、關節之風濕熱邪；生石膏大寒，歸肺胃經，善清陽明之熱且不傷陰，可加強虎杖消除紅腫熱痛之力，共為君藥。以黃柏、蒼術、膽南星、連翹、牛蒡子為臣藥，其中黃柏苦寒，歸腎與膀胱經，偏治下焦，專于清熱燥濕解毒；蒼術苦溫燥濕以祛濕濁之患，辛香健脾以和脾胃而絕生濕之源，且可緩解諸藥寒涼之性；膽南星藥性偏寒涼，善走經絡，具有良好的清熱燥濕化痰之功；連翹性苦微寒，性輕而浮，清熱解毒、消腫散結，瀉心中、上焦諸熱；牛蒡子性辛苦寒，能升能降，可除諸風，利腰膝，又散諸結節筋骨煩熱毒。佐以忍冬藤、雞血藤、桂枝，其中忍冬藤味甘性寒，有清熱疏風、通絡止痛之效，可治風濕熱痹、關節紅腫疼痛、屈伸不利之癥；雞血藤味苦微甘性溫，歸肝腎經，行血補血，舒經活絡，善治風濕痹痛；桂枝性辛溫，可溫通經脈，助陽化氣，調和肌表，主利風痹骨節疼痛。使以獨活與豨薟草，獨活辛苦微溫，歸腎與膀胱經，專理下焦風濕，兩足痛痹，百節痛風無久新者，亦可引諸藥入經；豨薟草味辛苦性寒，歸肝腎經，善祛風濕，利關節，解毒，可治風濕四肢麻痹、筋骨疼痛等癥。諸藥合用，藥性平和，寒溫并用，無助熱之弊，又無涼遏之憂，全方共奏祛風邪、除濕邪、清熱毒、通經絡、行氣血、助正氣之功。

西醫學認為，RA屬常見的自身免疫性疾病，活動期免疫反應多呈亢進狀態。實驗研究發現，熱痹顆粒中選用的清熱解毒、祛風除濕藥多具有抗炎鎮痛及調節免疫反應等作用。如君藥虎杖和生石膏均有很好的抗炎作用。張海防等［12］通過多種炎癥模型實驗證明，虎杖乙酯提取物具有抗炎作用，作用機制可能與抑制炎癥介質前列腺素E2（PGE2）的合成、抑制細胞免疫及與垂體-腎上腺皮質系統有關。尹湘君［13］發現，生石膏水煎液對LPA誘導的RAW264.7炎癥細胞模型及LPS誘導的全身炎癥反應綜合征小鼠模型均有一定的抗炎作用，作用機制可能與部分通過抑制Toll樣受體4/核轉錄因子-κB通路激活有關。除君藥外，相關研究亦證實，該方其余組成藥物均有抗炎鎮痛作用，如黃柏中有效成分參與的信號通路可減少氧自由基，抑制細胞增殖并促凋亡，降低炎癥反應［14］。獨活或蒼術揮發油［15-16］，豨薟草活性物［17］，連翹甲醇提取物［18］，忍冬藤［19］、雞血藤［20］、膽南星［21］、牛蒡子［22］、桂枝水提取物有抑制醋酸、二甲苯、蛋清或完全弗氏佐劑引起的小鼠扭體次數、耳郭或足踝腫脹及炎性細胞浸潤，具有良好的抗炎鎮痛活性。

本研究結果表明，治療后4周，2組關節壓痛數、關節腫脹數及晨僵時間均明顯減少，治療組較對照組減少更為顯著（P < 0.05）；2組RF、ESR、CRP、VAS評分及DAS28評分亦有明顯降低（P < 0.05），且治療組中醫證候療效優于對照組（P < 0.05）；但2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。說明熱痹顆粒聯合甲氨蝶呤和雙氯芬酸鈉能獲得理想的治療效果，且優于單純使用甲氨蝶呤和雙氯芬酸鈉的療效。

綜上所述，熱痹顆粒療效肯定，無明顯不良反應，體現了中藥的簡便效廉特色，可作為RA活動期濕熱痹阻證的一種臨床治療選擇方案，值得進一步推廣應用。但本研究的病例數有限，因此，需要更大量樣本的研究以促進熱痹顆粒在RA患者中的進一步完善、推廣和應用。

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收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-06

基金項目：甘肅省科技計劃資助項目（23JRRG0018）；甘肅省教育廳高校教師創新基金項目（2023B-172）；河西學院青年教師科研基金項目（QN2020007）；甘肅省大學生創新創業訓練計劃項目（S202310740021，S202310740089）；河西學院第十三屆大學生科技創新項目（124）

作者單位：1.河西學院，甘肅 張掖 734000；2.河西學院附屬張掖人民醫院，甘肅 張掖 734000

通信作者：李江紅 甘肅省張掖市甘州區丹霞東路24號，1615126450@qq.com