去甲腎上腺素聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者血清內(nèi)皮損傷指標及炎性因子水平的影響

方德祥　黃珊嬌　楊淑貞

摘要：目的探討去甲腎上腺素（NE）聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者血清內(nèi)皮損傷指標及炎性因子水平的影響。方法擇取2020年4月-2022年4月于莆田學(xué)院附屬醫(yī)院就診的膿毒癥患者79例，用隨機數(shù)字法分成治療組（40例）、對照組（39例）。對照組予NE治療，在對照組治療基礎(chǔ)上，治療組加用烏司他丁治療，治療1周后對比兩組血清內(nèi)皮損傷指標[內(nèi)皮特異性分子-1（ESM-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）]、炎性因子水平[白介素-6（IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]、不良反應(yīng)。結(jié)果治療1周，兩組血清ESM-1、ET-1、vWF水平較治療前降低，治療組的血清ESM-1、ET-1、vWF水平較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。治療1周，兩組血清IL-6、TNF-α水平較治療前降低，治療組血清IL-6、TNF-α水平較對照組降低，兩組血清IL-10水平較治療前升高，治療組血清IL-10水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05）。結(jié)論NE聯(lián)合烏司他丁能減輕膿毒癥患者內(nèi)皮功能損傷，降低炎性反應(yīng)，且不增加不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：膿毒癥，去甲腎上腺素，烏司他丁，內(nèi)皮損傷因子，炎性因子

中圖分類號：TP393

文獻標識碼：A

文章編號：1674-9545（2023）03-0106-（04）

DOI：10.19717/j.cnki.jjun.2023.03.020

膿毒癥為臨床常見危重癥疾病，據(jù)相關(guān)文獻顯示，隨人們環(huán)境、飲食等不斷變化，膿毒癥患病率以1.5～8%的速率增加，且已成為重癥病房內(nèi)非心臟死亡的重要原因，嚴重威脅人們生命安全^[1]。目前，針對該類患者臨床雖能通過抗感染、營養(yǎng)支持等治療控制患者病情，但仍有部分患者炎性反應(yīng)控制不佳，致肝腎、心等器官功能障礙，嚴重者甚至出現(xiàn)器官衰竭^[2]。因此，如何有效調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、保護器官對患者預(yù)后尤為重要。去甲腎上腺素（nepinephrine NE）為常用血管活性藥物，其能促使外周血管收縮，增加回心血量，保證重要臟器血供^[3]；烏司他丁為絲氨酸蛋白酶拮抗劑，具有抗炎、改善免疫功能異常等作用，且有研究證實，其能改善膿毒癥大鼠心肌損害，并發(fā)揮肺臟、腸道屏障保護作用^[4]。鑒于此，該研究將分析NE聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者血清中內(nèi)皮損傷各指標及炎性因子水平的影響。研究如下。

1臨床資料與方法

1.1一般資料

擇取2020年4月-2022年4月于莆田學(xué)院附屬醫(yī)院就診的膿毒癥患者79例，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，用隨機數(shù)字法分成治療組（40例）和對照組（39例）。治療組年齡46～75歲，平均（56.38±4.17）歲；男28例，女12例；體重指數(shù)20.65～27.58kg/m²，平均體重指數(shù)（23.25±1.25）kg/m²；原發(fā)疾病類型：敗血癥19例，急性胰腺炎10例，泌尿系統(tǒng)感染2例，肺部感染9例。對照組年齡46～78歲，平均（56.45±4.23）歲；男26例，女13例；體重指數(shù)20.58～27.61kg/m²，平均體重指數(shù)（23.31±1.28）kg/m²；原發(fā)疾病類型：敗血癥18例，急性胰腺炎11例，泌尿系統(tǒng)感染3例，肺部感染8例。兩組一般資料比較（p＞0.05），研究可對比。

1.2入選標準

納入標準：①符合膿毒癥^[5]相關(guān)診斷；②具備基礎(chǔ)聽、寫能力；③知情研究，并簽署相關(guān)協(xié)議；④入組前30d內(nèi)無抗感染、激素等治療史。

排除標準：①患神經(jīng)、免疫、血液等系統(tǒng)性疾病；②合并惡性腫瘤的患者；③肝腎功能中度以上異常的患者；④合并各類慢性病終末期的患者；⑤合并哺乳/妊娠期的患者。

1.3方法

兩組均予吸氧、重癥監(jiān)護、抗感染、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者接受NE（西安利君制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：2mg，國藥準字H61021666）治療，用雙通道微量注射泵（浙江史密斯醫(yī)學(xué)儀器有限公司，型號：佳士比F6）經(jīng)中心靜脈泵入NE，首劑量為0.5μg/（kg·min），后依患者血壓情況調(diào)整藥量0.2μg/（kg·min）。治療1周。

治療組在常規(guī)治療上予NE聯(lián)合烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2mL：10萬/U，國藥準字H20040506）治療，NE用法用量同上，取10萬/U烏司他丁與0.9%氯化鈉50mL溶液稀釋，靜脈泵注2h，3次/d。治療1周。

1.4觀察指標

（1）血清內(nèi)皮損傷指標：治療前、治療1周，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血5mL，離心處理（3000r/min）10min后，離心半徑10cm，取上層清液，置于-20℃冰箱內(nèi)備用。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢查患者血清內(nèi)皮特異性分子-1（ESM-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及血管性血友病因子（vWF）水平，ESM-1、vWF試劑盒廠家為上海博湖生物科技有限公司，ET-1試劑盒廠家為合肥萊爾生物科技有限公司。

（2）血清炎性因子水平：治療前、治療1周，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血3mL，以3000r/min離心10min后，離心半徑10cm，取上層清液，用ELISA檢測患者的血清白介素-6（IL-6）、IL-10及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

（3）不良反應(yīng)：比較兩組治療期間的皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，用χ² 檢驗，p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清內(nèi)皮損傷指標相比

治療前，兩組血清ESM-1、ET-1、vWF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05）；治療1周，兩組血清ESM-1、ET-1、vWF水平較治療前降低，治療組較對照組低（p＜0.05），見表1。

2.2兩組炎性因子水平相比

治療前，兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05）；治療1周，兩組血清IL-6、TNF-α水平較治療前降低，治療組較對照組低，兩組血清IL-10水平較治療前升高，治療組較治療前高（p＜0.05），見表2。

2.3不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05），見表3。

3討論

膿毒癥為感染、嚴重創(chuàng)傷等引起的器官功能障礙，臨床多表現(xiàn)為心慌、發(fā)熱、氣促等癥狀，有病情兇險、進展迅速等特點，若未及時救治，可進展為膿毒性休克，造成循環(huán)障礙，危及患者生命安全^[6]。目前，抗感染、吸氧等對癥治療雖能有效改善膿毒癥患者的臨床癥狀，降低休克、多器官功能衰竭、死亡等發(fā)生風(fēng)險，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者病情改善不佳。

炎癥反應(yīng)是膿毒癥進展、發(fā)生的基礎(chǔ)，促炎因子IL-6能刺激中性粒細胞顆粒，釋放過量氧自由基，誘發(fā)腎臟損害、呼吸衰竭等；TNF-α能通過炎性級聯(lián)反應(yīng)釋放、激活更多炎癥介質(zhì)，誘發(fā)多器官障礙綜合征；IL-10作為一種抗炎因子，能拮抗IL-6等促炎因子分泌，對控制膿毒癥患者病情有重要作用^[7-8]。因此，控制機體炎癥反應(yīng)對疾病治療尤為重要。研究顯示，治療組治療1周的IL-6、TNF-α水平較對照組低，IL-10水平較對照組高，說明NE聯(lián)合烏司他丁能降低膿毒癥患者的炎性反應(yīng)。分析原因在于，NE屬α受體激動劑，可結(jié)合血管受體，促使α受體興奮后可增加血管阻力，改善微循環(huán)灌注，進而減輕機體炎癥反應(yīng)^[9]。烏司他丁作為廣譜蛋白酶拮抗劑，其能通過拮抗細胞外蛋白酶活性，阻滯細胞內(nèi)活性物質(zhì)分泌及生成，且能有效清除氧自由基、穩(wěn)定溶解體膜，減輕組織缺氧、缺血所致的組織細胞損害^[10]；同時其還能通過拮抗IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)釋放，降低炎性物質(zhì)對器官、組織的損傷，進而保護患者心肝腎等器官免受炎性損傷，達到改善多器官功能的目的^[11]。

內(nèi)皮功能損傷亦與膿毒癥病情進展關(guān)系密切，內(nèi)皮細胞為內(nèi)毒素首要攻擊靶點，也是連接炎癥反應(yīng)和凝血功能障礙的中心環(huán)節(jié)^[12-13]。ET-1可以調(diào)控心血管功能，維持血管穩(wěn)態(tài)和血管張力，ET-1增多會導(dǎo)致一氧化氮減少，促使血小板聚集，誘發(fā)微循環(huán)血栓形成^[14]；ESM-1為內(nèi)皮功能障礙的標志物之一，水平異常升高預(yù)示血管內(nèi)皮功能損傷的發(fā)生^[15]；vWF為具有粘附功能的糖蛋白，會與血小板膜糖蛋白Ib-IX復(fù)合物結(jié)合，誘發(fā)血小板聚集，參與內(nèi)皮保護、血栓形成等病理生理過程的調(diào)控^[16]。研究顯示，治療1周，治療組ET-1、vWF、ESM-1水平較對照組低，說明NE聯(lián)合烏司他丁能減輕膿毒癥患者內(nèi)皮功能損傷。分析原因在于，NE能提高內(nèi)皮鈣粘著素表達，降低炎性介質(zhì)及氧化應(yīng)激水平，進而減輕內(nèi)皮細胞損傷^[17]；同時烏司他丁能通過調(diào)控抑炎因子、促炎因子及黏附分子表達水平，調(diào)節(jié)微血管通透性，進而發(fā)揮保護內(nèi)皮細胞的作用。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在NE治療膿毒癥基礎(chǔ)上加用烏司他丁不會增加不良反應(yīng)，安全性較好。這是因為烏司他丁靜注后其血漿濃度可快速下降，半衰期較短，并能以低分子代謝物形式從尿中排泄，在體內(nèi)蓄積量極少，不會對機體產(chǎn)生較大的危害。但因研究人員精力有限，未對大樣本膿毒癥患者進行探究，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的相關(guān)結(jié)果存在偏差，未來可增加樣本量，對此展開進一步探究，以便為膿毒癥患者的臨床治療提供指導(dǎo)。另外因研究時間限制，該研究未對膿毒癥患者的遠期預(yù)后進行探究，未來可延長隨訪時間，對該類患者的遠期預(yù)后進行追蹤，以便進一步明確NE聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥患者的效果及安全性。

綜上所述，NE聯(lián)合烏司他丁能減輕膿毒癥患者內(nèi)皮功能損傷，降低炎性反應(yīng)，不增加不良反應(yīng)。

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（責(zé)任編輯 胡安娜）