不同劑量重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥效果及對胰島素樣生長因子-1及糖脂代謝的影響

唐美玲　張海麗　趙銀梅　徐孝華

[摘? ?要]? ?目的：研究不同劑量重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥（idiopathic short statue，ISS）的療效以及對胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和糖脂代謝的影響。方法：特發(fā)性矮小癥兒童102例，隨機分為對照組和觀察組各51例。兩組均使用重組人生長激素治療，對照組劑量為0.15 IU/kg，觀察組劑量為0.20 IU/kg，治療6個月。比較兩組患兒生長速率（growth rate，GV），身高標準差記分（height standard deviation score，Ht SDS），血清IGF-1水平，空腹血糖，空腹胰島素，總膽固醇水平以及不良反應。結果：兩組患兒治療前GV、Ht SDS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組GV、Ht SDS分別為10.25±2.1 cm/y、-1.58±0.15，明顯優(yōu)于對照組的7.83±1.9 cm/y、-1.86±0.17，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前兩組血清IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組、對照組IGF-1水平分別為425.51±35.41 ng/mL、325.84±31.49 ng/mL，均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組空腹胰島素水平為6.01±2.30 U/L，高于治療前的5.32±2.05 U/L；總膽固醇水平為3.90±2.15 mmol/L，低于治療前的4.45±2.01 mmol/L，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組不良反應發(fā)生率為9.80%，對照組為11.76%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥療效確切，相較于0.15 IU/kg劑量，0.20 IU/kg劑量的生長激素可提高療效，不增加不良反應發(fā)生率。

[關鍵詞]? ?特發(fā)性矮小癥；重組人生長激素；胰島素樣生長因子-1；不良反應

[中圖分類號]? ?R725.8 [文獻標志碼]? ?B [DOI]? ?10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.025

兒童矮小癥是指在相同環(huán)境下兒童身高處于同年齡、同性別、同種族兒童平均身高的2個標準差或第3百分位數(shù)以下，發(fā)病率約3%，具有地域性和遺傳性特點。特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）占矮小癥的80%，病因不明，患兒出生時胎齡正常，體重和身長正常，在生長激素激發(fā)試驗中生長激素水平正常，無其他內分泌、營養(yǎng)性、基因及染色體異常等潛在性疾病[1-4]。美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）于2003年批準重組人生長激素用于治療ISS，目前ISS是重組人生長激素主要適應癥。生長激素主要通過胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）促進人體各種組織細胞的生長和增殖，促進骨骼、肌肉系統(tǒng)生長發(fā)育，提高生長速度和兒童終身高[5-7]。生長激素治療ISS的效果個體差異很大，有研究認為大劑量生長激素治療ISS效果更佳，但大劑量治療的安全性尚需進一步研究[8-9]。本研究選取2021年1月—2022年1月我院診治的102例特發(fā)性矮小癥兒童，探究不同劑量重組人生長激素的治療效果，分析不同劑量對IGF-1、糖脂代謝的影響及不良反應，為臨床治療ISS提供依據(jù)。

1? ?資料與方法

1.1? ?一般資料? ?ISS患兒102例，以簡單隨機樣本法分為觀察組和對照組各51例。觀察組中男性31例，女性20例，年齡5～13歲，平均10.25±2.54歲；對照組中男性30例，女性21例，年齡5～13歲，平均10.32±2.48歲，兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。納入標準：（1）符合ISS臨床診斷標準[10]；（2）年齡≤13歲；（3）患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）合并營養(yǎng)不良、免疫風濕類疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、甲減等疾病；（2）存在染色體及基因異常等先天性遺傳性代謝性疾病；（3）對重組人生長激素過敏或有使用禁忌患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會批準。

1.2? ?研究方法? ?兩組患兒均使用重組人生長激素治療，對照組劑量為0.15 U/kg，觀察組劑量為0.20 U/kg，治療周期均為6個月，治療6個月后評估兩組臨床療效、血清IGF-1、糖脂代謝水平及不良反應。

1.3? ?評估指標? ?（1）臨床療效：患兒生長速率（growth rate，GV），GV（cm/y）=兩次測量身高的差值（cm）/兩次測量時間間隔（月）×12。身高標準差記分（height standard deviation score，Ht SDS），Ht SDS=（實測身高值-同齡同性別兒童身高均值）/同齡同性別兒童身高標準差。（2）血清IGF-1：治療前及治療6個月后采集患兒空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中IGF-1水平。（3）糖脂代謝指標：治療前及治療6個月后檢測患兒空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇水平。（4）不良反應：頭痛、注射部位紅腫、皮疹、膝關節(jié)疼痛。

1.4? ?統(tǒng)計學處理? ?應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? ?結? ? ? 果

2.1? ?兩組臨床療效比較? ?治療前兩組患兒GV、Ht SDS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療6個月后兩組GV、Ht SDS較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組GV、Ht SDS高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? ?兩組血清IGF-1水平比較? ?治療前兩組患兒血清IGF-1比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療6個月后兩組患兒血清IGF-1水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組血清IGF-1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? ?兩組糖脂代謝水平比較? ?治療前兩組患兒空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組空腹胰島素水平較治療前升高，總膽固醇水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素及總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4? ?兩組患兒不良反應發(fā)生率比較? ?觀察組患兒發(fā)生不良反應5例（9.80%），包括頭痛1例，注射部位紅腫2例，皮疹1例，膝關節(jié)疼痛1例，對照組發(fā)生不良反應6例（11.76%），包括注射部位紅腫3例，皮疹2例，膝關節(jié)疼痛1例。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3? ?討? ? ? 論

ISS是一種兒童內分泌系統(tǒng)疾病，患兒產(chǎn)生自卑、焦慮心理，影響身心健康。若診斷時患兒已處于青春期甚至骨骺已閉合，就會影響治療效果或失去治療時機，因此需要及時診斷和治療[11-12]。目前治療ISS的藥物主要有重組人生長激素、芳香酶抑制劑、性腺軸抑制物等，其中重組人生長激素替代方案是主要治療方法[13]。ISS病因不明，治療效果受治療時機、治療時骨齡、療程、兒童及家屬依從性等多方面影響。生長激素劑量不同，療效也不同[14]，但大劑量生長激素對糖脂代謝的影響及不良反應也需要關注。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月后兩組患兒生長速率、身高標準差記分較治療前增加，且觀察組生長速率、身高標準差記分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明重組人生長激素能提高ISS患兒的身高，0.20 U/kg劑量提高身高的效果更優(yōu)，與喻琴等[14]研究結果一致。本研究結果顯示，治療后兩組患兒血清IGF-1水平較治療前升高，且觀察組治療后IGF-1水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。IGF-1為促生長的多肽類物質，通過與IGF-1受體結合，刺激骨細胞有絲分裂，促進骨的生長。IGF-1在體內有兩種存在形式，一種廣泛存在于各組織中，通過自分泌或鄰分泌發(fā)揮生理作用；另一種由肝臟合成并釋放入血液循環(huán)中。循環(huán)中IGF-1水平主要受生長激素調節(jié)，同時IGF-1水平亦反向參與體內生長激素的調控，促進軟骨細胞的有絲分裂[15]。觀察組治療后IGF-1水平高于對照組，可解釋0.2 U/kg重組人生長激素對患兒身高增長獲益更大。

生長激素不僅促進生長，同時也具有調節(jié)代謝作用。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后空腹血糖水平較治療前無明顯改變，與BURGERT等[16]報道一致。但QUIGLEY等[17]研究發(fā)現(xiàn)，采用重組人生長激素治療275例ISS患兒，有2例發(fā)生高血糖，停用生長激素后血糖很快降至正常。本研究中兩組均未發(fā)生高血糖，但兩組空腹胰島素水平均較治療前提高，考慮可能存在胰島素抵抗，提醒臨床醫(yī)生在治療中需關注患兒血糖、血胰島素水平，必要時完善糖耐量試驗。生長激素可誘導細胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）產(chǎn)生，其中SOCS-1和SOCS-3通過抑制胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化，誘導IRS蛋白酶體降解，抑制胰島素受體激酶來抑制胰島素信號傳導，進而促進糖原分解，減少葡萄糖利用，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗[18]。

本文結果顯示，治療6個月后兩組血總膽固醇水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示重組人生長激素可促進膽固醇分解及氧化，增加游離脂肪酸水平。肝臟產(chǎn)生生長激素介質，上調肝臟低密度脂蛋白受體基因表達，從而提高肝臟攝取低密度脂蛋白的能力，加速血脂代謝，降低血脂[19]。治療后兩組空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示0.15 IU/kg與0.20 IU/kg重組人生長激素均未導致糖脂代謝紊亂。同時，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），反應均為輕度，能自行緩解，提示重組人生長激素0.20 IU/kg治療劑量比較安全，未增加不良反應。

綜上所述，重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒療效確切，相較于0.15 U/kg劑量，0.20 U/kg生長激素可提高療效，不增加不良反應發(fā)生率。

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[收稿日期] 2023-05-25

（本文編輯? ?趙喜）