維持性血液透析患者非肝素誘導的血小板減少癥1例并文獻復習

柳文晶 王江濱 武利軍

作者簡介：柳文晶，女，碩士，主治醫師。

通信作者：武利軍

【摘要】 目的 報告1例維持性血透患者非肝素誘導血小板減少癥誤診誤治經過，強調臨床應加強對于肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的規范診治。方法 病例分析結合相關文獻復習報告1例誤診為HIT的病例。結果 依據相關文獻及指南，對該病例使用4Ts評分進行臨床危險度分層，最終確診為非HIT，繼續肝素類藥物抗凝血透治療，避免患者承受價格高昂的新型抗凝劑費用。結論 尿毒癥患者臨床情況復雜，其血小板減少癥可由多種原因引起，臨床醫生應熟練使用4Ts評分系統，提高對于HIT科學、規范的診治能力，避免誤診漏診。

【關鍵詞】 血液透析；肝素誘導的血小板減少癥；肝素

中圖分類號：R459.9? ? ?文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）31-0135-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.045

尿毒癥維持性血液透析患者在治療中均需常規使用肝素或低分子肝素抗凝。在應用肝素類藥物的過程中，可發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT），導致患者血小板減少，引發血管通路血栓形成，甚至增加血液透析患者的死亡率[1]。一旦發生HIT，需要立即停用肝素類藥物，并使用可在凝血酶或因子X水平阻斷已激活的凝血級聯反應的無交叉反應抗凝藥，包括阿加曲班、磺達肝癸鈉等。臨床HIT并非罕見，不乏文獻報道。然而尿毒癥患者臨床情況復雜，其血小板減少癥可由多種原因引起，臨床需仔細鑒別診治，避免漏診HIT，也要避免誤診HIT后使用價格昂貴的新型抗凝劑抗凝，浪費醫療資源，增加患者醫療負擔。血液透析患者非HIT的病例臨床少有報道，近期中國人民解放軍聯勤保障部隊第985醫院收治1例非HIT的病例，結合該病例分析及相關文獻復習，以提高對HIT的規范診治水平。

1 病例報告

患者，男性，年齡60歲。主因血液透析1個月，因濾器反復凝血1周于2022年6月17日轉入中國人民解放軍聯勤保障部隊第985醫院透析中心治療。患者于2021年5月20日因水腫、少尿半月，血肌酐高達700 μmol/L于外院施行右側股靜脈置管后血液透析治療。透析抗凝予低分子肝素，普通肝素鹽水封管，同時予以促紅素糾正貧血。經誘導透析后行規律血液透析治療（4 h/次，3次/周）。6月9日于外院施行左

前臂動/靜脈內瘺手術。患者病程第10天發現血小板顯著減少（5月20日血小板計數167×109/L，5月30日19×109/L），考慮為HIT，遂給予阿加曲班替代低分子肝素抗凝，劑量為3 μg/（min·kg），持續靜脈輸液泵泵入（患者體質量55 kg），透析結束前半小時停用，以4%枸櫞酸鈉溶液封管。病程第20天（6月10日）患者出現透析管路凝血，醫生建議透析開始靜脈推注阿加曲班250 μg/kg，后持續2～5 μg/（min·kg）抗凝。家屬因經濟原因不愿再加購阿加曲班，遂繼續原劑量抗凝，同時透析過程每小時質量分數0.9%氯化鈉注射液沖管治療，管路凝血無顯著改善，6月17日轉中國人民解放軍聯勤保障部隊第985醫院透析中心。6月17日末次血液透析，使用阿加曲班抗凝3 μg/（min·kg）透析過程沖管4次，下機后管路有凝血。既往糖尿病腎病、糖尿病、高血壓病3級、腦梗死病史。查體：血壓140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮膚未見瘀點瘀斑，左前臂近腕部橈側敷料包扎，無滲血，觸診震顫明顯，聽診血管雜音響亮。右側腹股溝留置股靜脈置管，局部敷料包扎，無滲出。入科后輔助檢查（6月18日）。血常規：白細胞數目4.38×109/L，中性粒細胞64%，紅細胞數目3.0×1012/L、血紅蛋白75 g/L、血小板數目100×109/L，血肌酐682.3 mmol/L。凝血系列：抗凝血酶Ⅲ65%、活化的部分凝血活酶時間31 s，D-二聚體3.75 mg/L、纖維蛋白原降解產物7.7 μg/mL。

入科后，仔細分析患者院外血小板計數及血紅蛋白水平變化，及期間相關病情及用藥情況（見圖1、

表1）。5月20日首次血液透析治療后出現血小板進行性下降，5月25日因肺部感染給予頭孢西丁抗感染治療，當時血小板數目112×109/L，治療5 d停用，5月30日經檢查血小板數目為19×109/L。采用4Ts 評分表[2] （4Ts hit score，）進行評估，結果為3分，基本排除HIT診斷。分析患者血小板減少的原因，血液透析膜及管路導致的凝血系統激活，血小板活化聚集導致一定程度的血小板減少，同時不能除外因肝素類藥物抗凝不足造成管路凝血致血小板消耗增加；頭孢類抗生素使用及感染因素均致血小板計數減少；患者白細胞及血紅蛋白相對穩定，排除因外血液系統疾病所致血小板減少。在與患者家屬充分溝通病情的情況下，于6月20日透析給予肝素0.9%氯化鈉溶液預充管路后，繼續阿加曲班抗凝，以4%枸櫞酸鈉溶液封管。6月21日復查血小板計數為95×109/L。6月22日透析停用阿加曲班，給予低分子肝素3 200 U抗凝（60 U/kg），其間沖管4次，透析結束無管路凝血，以肝素封管。6月

23日復查血小板計數為96×109/L。6月24日透析繼續低分子肝素3 800 U抗凝（70 U/kg），過程順利，全程無0.9%氯化鈉注射液沖管，無透析管路凝血。6月25日復查血小板計數為105×109/L。動態監測血小板計數持續回升。監測動靜脈內瘺雜音響亮，無血栓形成，股靜脈置管血流通暢，見圖1、表2。

2 討論

2.1 HIT臨床特征 HIT是應用所有形式肝素（普通肝素、低分子量肝素、肝素沖洗和肝素涂層導管）所致的醫源性的促血栓形成性疾病[3-4]。臨床上可分2種類型：Ⅰ型非免疫性良性HIT，多發生于首次應用肝素類藥物4 d內，血小板減少呈一過性，不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復；Ⅱ型為遲發免疫介導的血小板減少，多于應用肝素類藥物5～10 d發病，其機制是肝素應用后激活血小板，后者釋放的血小板因子Ⅳ（platelet factor 4，PF4）與肝素結合形成肝素-PF4復合物，并通過免疫介導產生抗肝素-PF4復合物抗體，即HIT抗體，此抗體可進一步激活血小板，引起強烈的血小板聚集，導致血小板減少和血栓形成[4]。除非特別說明，目前文獻和臨床上所指的HIT是HIT Ⅱ 型。

HIT血小板計數降低特征。血小板計數下降至血小板基線值的50%以上，常見于90%的HIT患者，降低30%～50%的比例不到10%，且最低血小板計數一般≥20×109/L（最低值平均為 55×109/L）；應注意基線血小板計數較高的患者，即使血小板下降50%以上仍可在正常范圍，但一般低于150×109/L。HIT 相關出血少見。尿毒癥患者可能合并血小板功能不全，可有出血[5]。

HIT 患者血栓形成的風險很高，為17%～55%，包括深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、卒中以及外周動脈血栓形成。靜脈血栓事件多于動脈血栓事件，兩者者比為 4∶1。臨床多見下肢深靜脈血栓形成，死亡多與肺栓塞有關[4]。血液凈化患者HIT的血栓形成除上述表現外，還表現各種血液通路的血栓形成，包括動靜脈內瘺、移植血管以及中心靜脈置管等[4]。

2.2? ?HIT實驗室檢查及現狀? ?HIT的實驗室檢測包括血小板計數，HIT復合抗體（IgG，IgM，IgA）和特異性IgG抗體及功能試驗。HIT抗體檢測主要價值在于陰性排除，其原因在于大部分PF4-肝素抗體陽性的患者并不一定會發生HIT [6]。患者呈HIT抗體陽性時，應進一步進行功能分析。功能實驗即5羥色胺釋放試驗（serotonin-release assay，SRA），該實驗被認為是HIT的“確診試驗”[7]。受諸多因素限制，目前我國絕大多數醫院以及大型第三方檢驗機構均未開展HIT抗體檢測及血小板功能實驗。2006—2016年國內期刊上刊登的57 篇相關文獻多為個案報道，以普通肝素誘發的HIT為主，少數為低分子肝素，其中僅有少數進行了HIT混合抗體檢測，全部患者均未經確認性試驗（SRA）或IgG特異性抗體檢測驗證[2]。

2.3 HIT診斷? 目前，國際上對于HIT的主流診斷思路是，在采用4Ts評分表和血小板數量動態監測基礎上，聯合HIT抗體檢測和血小板功能試驗進行排除診斷和確診[2]。該評分系統由血小板減少程度、減少時機、血栓形成和其他導致血小板減少原因4個要素構成。血小板減少癥的鑒別診斷包括血栓性血小板減少性紫癲；免疫性血小板減少性紫癲；藥物、感染等所致的血小板減少；多種混雜因素情況下的血小板減少（諸如血液透析狀態下透析管路增加血小板活化聚集，因肝素劑量不足所致的凝血導致血小板消耗等）；乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acids，EDTA）誘導的血小板聚集等[8]。

維持性血液透析患者HIT通常發生于新近開始透析的患者，疑似HIT者先采用4Ts評分進行臨床可能性評估：總分＜4分，陰性預測值高（97%～99%）；而陽性預測值較低（4～5分，10%～20%；6～8分，40%～80%），需要結合實驗室檢查診斷HIT。陰性時可排除HIT，繼續肝素類抗凝劑治療，同時尋找血小板減少的原因。而臨床上常常出現假陽性，導致HIT過度診斷。2015年發表的一項回顧性分析研究發現，每位患者因與HIT的假陽性診斷檢測相關的過度醫療支出超過45 000美元[9]。然而我國的醫療現狀是絕大多數醫院沒有開展篩查免疫測定和特定功能測試。提示應用4Ts評分系統在診斷HIT及限制過度診斷方面的重要性。4Ts評分操作簡便，且經過多項臨床試驗驗證，對HIT排除診斷價值高，受到多國推薦[2-3]。

研究分析該患者臨床特征，4Ts評分為3分（使用肝素類藥物5～10 d出現血小板下降得2分；血小板計數下降＞50%，最低值為19×109/L，＜20×109/L得1分；患者出現透析管路凝血發生在停用肝素類制劑1周左右，不能界定為血栓形成類型，確定有其他導致血小板減少的原因，如血液透析管路導致的血小板活化、頭孢類抗生素的使用及感染等，上述2項得分均為0，HIT低度可能，可以排除HIT。患者復用肝素類藥物抗凝后，血小板計數無下降，且呈持續上升趨勢，也支持非HIT診斷。

3 小結

維持性血液透析患者有關肝素類藥物抗凝的應用是廣泛而漫長的，其中不乏有血小板減少癥患者，HIT是合理的鑒別診斷之一。對于疑似HIT患者應使用4Ts評分進行臨床危險度分層，為排除診斷和早期臨床干預提供初步依據。盡管新型抗凝藥物臨床不良反應小，但價格高昂，費用非普通患者能長期承受。臨床醫生應提高對于HIT的科學、規范的診治能力，避免因認識不足和過度診斷給患者造成不必要的經濟負擔以及身體和心理上的損害。

參考文獻

[1] PENA DE LA VEGA L，MILLER R S，BENDA M M，et al.Association of heparin-dependent antibodies and adverse outcomes in hemodialysis patients：a population-based study[J].Mayo Clin Proc，2005，8（80）：995-1000.

[2] CUKER A，GIMOTTY P A，CROWTHER M A，et al.Predictive value of the 4ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2012，120（20）：4160-4167.

[3] 中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，《中華醫學雜志》編輯委員會.肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識（2017）[J].中華醫學雜志，2018，98（6）：408-417.

[4] GREINACHER A.Heparin-induced thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2015，373（19）：1883-1884.

[5] 石茂靜，高偉波.肝素誘導性血小板減少癥的研究進展[J].臨床急診雜志，2018，19（9）：599-606.

[6] 趙德龍，孫雪峰.維持性血液透析患者肝素誘導血小板減少癥的研究進展[J].中國血液凈化，2013，12（11）：625-627.

[7] WARKENTIN T E，ARNOLD D M，KELTON J G，et al.Platelet-activating antibodies are detectable at the earliest onset of heparin-induced thrombocytopenia，with implications for the operating characteristics of the serotonin-release assay[J].Chest，2018，153（6）：1396-1404.

[8] 王建祥，張奉春，劉曉清，等.中國成人血小板減少癥診療專家共識[J].中華內科雜志，2020，59（7）：498-510.

[9] SADIK Z G，JENNINGS D L，NEMEROVSKI C W，et al.Impact of platelet functional assays on the cost of treating suspected heparin-induced thrombocytopenia[J].J Pharm Pract，2015，28（4）：398-403.（收稿日期：2023-08-27）